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糖尿病是一种严重危害人类健康的重大疾病,在我国有着较大的发病率。而现有抗糖尿病药物不能有效的治疗和阻止糖尿病病情的发展,且伴有低血糖、体重增加和胃肠道等副作用。因此,急需开发新型的抗糖尿病药物,其中,以DPP-Ⅳ为靶点的小分子抑制剂已成为糖尿病治疗药物的研究热点。论文在文献调研的基础上,利用骨架跃迁、生物电子等排、药效团拼合以及计算机辅助药物设计等策略,设计合成了五个不同结构类型,88个目标化合物,部分化合物具有强效的DPP-Ⅳ抑制活性和较高的选择性。论文的第一部分以上市药物alogliptin为先导化合物,保留其药效团,用咪唑酮替代嘧啶二酮骨架,并分别对咪唑酮的N-1,N-3以及4,5位进行结构改造和优化,共合成12个目标分子。利用理性药物设计策略,设计合成了6个咪唑啉二酮衍生物。对所得化合物进行了DPP-Ⅳ抑制活性测试,初步的构效关系表明,咪唑酮N-1,N-3及4,5位上的取代基对活性的影响较大,而咪唑啉二酮衍生物DPP-Ⅳ抑制活性较弱。论文的第二部分是以进入Ⅱ期临床研究的NVP-728为先导化合物,保留其结构中的N-甘氨酰基-2-氰基吡咯烷药效团,对a-N端取代基作进一步的结构修饰。将PPARy激动剂中的噻唑烷二酮片段与NVP-728拼合,通过在噻唑烷二酮的5位引入不同的取代基实现结构的多样性,设计合成了17个结构新颖的氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物。化合物DPP-Ⅳ抑制活性测试结果表明,仅部分化合物对DPP-Ⅳ有中等的抑制活性。论文的第三部分利用分子对接策略,设计合成了16个氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物和8个氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物,并在总结其构效关系的基础上,进而设计合成了29个苄基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物。合成化合物的DPP-Ⅳ抑制活性和选择性测试结果表明：大部分化合物具有强效的DPP-Ⅳ抑制活性,24个化合物的活性优于阳性对照sitagliptin.同时,该类化合物对DPP-Ⅳ相关酶DPP-7、DPP-8和DPP-9表现出较好的选择性,但对FAP选择性相对较差。初步构效关系如下：氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的活性显著强于氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物的活性,特别是1,2,3-三唑取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物普遍具有好的活性和高的选择性。1,2,3-三唑环N-1位取代基对活性和选择性的影响较大。进而选择抑酶作用强且选择性良好的化合物(3-105和3-117)进行了大鼠口服葡萄糖耐量试验,结果表明,这两个化合物对正常大鼠口服葡萄糖耐量均有明显降低作用,降糖作用与剂量相关；细胞毒性实验证明,化合物3-105和3-117均无明显细胞毒性。