目的:肥胖正在世界范围内广泛流行。预防和控制肥胖,已成为当前迫切需要解决的公共卫生问题。研究表明,与体质指数和腰围相比,体脂率（Body Fat Percentage,BF%）可以更精确的反应个体肥胖状况。肥胖的发生发展与DNA（Deoxyribonucleic acid）甲基化有关,而DNA甲基化受基因和环境因素共同影响。表型不一致同卵双生子（Monozygotic twins,MZ）拥有相同的基因序列,在复杂疾病的DNA甲基化研究中,能消除基因序列不同带来的混杂效应,提高把握度。据此,本研究以29对中国北方汉族BF%不一致MZ双生子为研究对象,开展全表观基因组关联研究（epigenome-wide association study,EWAS）,系统寻找肥胖发生过程中与环境因素相关的DNA甲基化改变,识别肥胖相关的差异甲基化区域（differentially methylated regions,DMRs）,筛选肥胖的关键枢纽基因,探索新的肥胖相关生物学通路,以期揭示肥胖潜在的病理学机制。方法:研究对象来源于青岛市双生子登记系统,所有参与者均知情同意。根据标准程序使用Tanita-TBF-300A生物阻抗仪测量BF%。禁食10-12小时后,抽取静脉血,并通过性别、ABO血型及短串联重复序列DNA标记技术逐步进行卵型鉴定。应用简化亚硫酸氢盐测序技术进行DNA甲基化谱测序。使用Re FACTor软件校正细胞类型异质性。采用R软件拟合线性混合效应模型,调整年龄、性别、体脂指数、舒张压、细胞类型成分等协变量,分析单个胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytidine-phosphate-guanosine site,Cp G）位点甲基化水平与BF%之间的关联。利用R/Bioconductor-Package-bioma Rt将基因组Cp G位点注释到最近的基因上。通过comb-p软件鉴定与BF%相关的DMRs。利用加权基因相关网络分析（weighted gene correlation network analysis,WGCNA）探索与BF%相关的共甲基化模块与枢纽基因。使用基因组区域富集注释工具（Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool,GREAT）在线分析可能与BF%相关的顺式调控区域功能及本体富集。结果:本研究共纳入29对BF%不一致同卵双生子,其中男性16对,女性13对。研究对象平均年龄为52.79±7.69岁,BF%算数均数和标准差为27.96±8.52。基于单个Cp G位点的EWAS鉴定出26个Cp G位点(P<1×10-4),其中有5个Cp G位点P值<1×10-5。这26个位点位于4个基因上（PCDHG、ALOX12、IGSF21、LRAT）。差异甲基化区域分析确定了5个与BF%相关的DMRs。其中,chr2:105275841-105276175区域的甲基化水平与BF%成负相关,chr18:112319-112456、chr5:140800977-140801073、chr2:107084484-107084982区域的甲基化水平与BF%成正相关。此外,chr5:157078370-157079434区域的甲基化水平与BF%的相关方向难以确定。这5个DMRs位于ROCK1P1、PCDHG、SOX30、RGPD3基因上。WGCNA算法划分出10个共甲基化模块,筛选出9个（GRIN1、TUSC1、EHMT1、AK128414、FAM219A、BC036431、SHC3、SPTLC1、CENPP）与BF%相关的关键枢纽基因。GREAT分析显示,与BF%相关的通路包括丙酮酸代谢、磷酸吡哆醛挽救途径、Notch信号通路、甘露糖代谢、碱性亮氨酸拉链转录因子的转录调控、GABA-B受体II途径、血管生成、烟碱乙酰胆碱受体途径、Hedgehog信号通路、Wnt信号通路、线粒体L-肉碱穿梭途径、L-丝氨酸降解和甲状腺激素生物合成等。结论:本研究发现了多个可能与中国北方汉族人群BF%相关的DNA甲基化位点、DMRs、基因及通路。这些发现为进一步阐明人群肥胖的发病机制提供重要线索。