目的:盐酸度洛西汀是临床上一种新型治疗抑郁症药物,并且可于压力性尿失禁和缓解中枢性疼痛。抑郁症的高发病率、高复发率和高自杀率已对社会造成了极大危害,为了解决抑郁症患者用药的安全性和可及性,并且考虑原料药在酸中不稳定的理化性质我们研制了盐酸度洛西汀肠溶胶囊。肠溶胶囊为多单元释药系统,可有效避免普通制剂局部浓度过高而带来的胃肠道刺激,从而降低不良反应的发生。缓控释制剂使血药浓度能够稳定地保持在治疗浓度范围内,降低因血药浓度波动药物所产生的毒副反应,鉴于以上特点,将盐酸度洛西汀研制成肠溶微丸填充胶囊,不仅提高了药物的有效性和安全性,而且提高了患者对药物的可及性,具有较好的临床优势。方法:1本文以盐酸度洛西汀为活性物质,研制盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊,参考原研药说明书中处方组成的辅料,采用蔗糖空白丸芯以收率为指标,对HPMC的用量进行单因素考察,确定上药层包衣液的比例。考察流化床在包含药层的最佳流化状态,确认以进风量,喷雾压力,干燥温度和喷液速度为考察因素,通过反复研究与尝试,筛选最佳设备参数;同时考察缓释包衣材料的包衣增重对溶出释放的影响,从而确定最佳的包衣增重;考察肠溶衣材质,并根据释放曲线确认肠溶层包衣增重。2对自制的盐酸度洛西汀肠溶胶囊进行质量研究:建立高效液相色谱法测定其含量及有关物质,并对方法进行验证,同时参照USP建立高效液相法测定盐酸度洛西汀肠溶胶囊的体外释放度,依照《USP》38版<711>通则溶出度测定法第Ⅰ法试验装置(篮法),转速100rpm,前2 h用经脱气处理的0.1mol/L盐酸1000ml,2h后转入1000ml,pH6.8磷酸盐缓冲液中继续试验。在规定的时间点取样,并计算药物的释放量。在稳定性研究中,我们考察了盐酸度洛西汀肠溶胶囊影响因素、加速试验及长期试验。影响因素实验包括高温、高湿、光照3个条件,分别在0、5、10天取样。以性状、含量、有关物质、释放度作为考察指标,进行了影响因素试验、加速和长期稳定性试验考察。3在体内药代动力学研究中,以石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司生产的盐酸度洛西汀肠溶胶囊作为受试制剂,以礼来制药有限公司市售参比制剂作为对照制剂,采用随机、单剂量双周期交叉给药的实验设计进行了生物等效性试验研究,采用SAS9.3软件对主要药代动力学参数进行统计分析,以确定两个制剂的体内药代动力学行为的一致性。结果:1通过处方工艺筛选,确定最优处方:2同时确定了含量、有关物质和释放度的测定方法,并通过了方法学验证;对试制的样品进行了影响因素和稳定性考察,确定产品的包装和拟定的贮藏条件,稳定性试验结果证明产品质量稳定、可控;3最后通过人体内药代动力学研究,证明了与市售参比制剂生物等效。结论:以流化床包衣制备的盐酸度洛西汀肠溶胶囊,质量稳定。以含量、有关物质、释放度作为质量评价的主要指标,对制备样品进行测定,并通过方法学验证,说明方法的可靠性。自制制剂与市售参比制剂体内药代动力学结果显示这两个制剂生物等效。