【摘 要】
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2019年年底新冠疫情的爆发冲击了全球公共卫生防控体系,对于SARS-CoV-2,我们亟需研究了解其致病机理以及所引发的免疫反应,以帮助临床治疗与疫苗研发。SARS-CoV-2与同为β属冠状病毒的SARS-CoV具有高度一致性,在以往对于SARS-CoV的研究中发现相比于B细胞,T细胞反应具有更持久的免疫保护作用。且在如冠状病毒这类呼吸道病毒感染过程中,CD8+T细胞对于肺部病毒的清除和诱导机体免
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2019年年底新冠疫情的爆发冲击了全球公共卫生防控体系,对于SARS-CoV-2,我们亟需研究了解其致病机理以及所引发的免疫反应,以帮助临床治疗与疫苗研发。SARS-CoV-2与同为β属冠状病毒的SARS-CoV具有高度一致性,在以往对于SARS-CoV的研究中发现相比于B细胞,T细胞反应具有更持久的免疫保护作用。且在如冠状病毒这类呼吸道病毒感染过程中,CD8+T细胞对于肺部病毒的清除和诱导机体免疫反应的发生至关重要,这些都揭示了 CD8+T细胞在对抗SARS-CoV-2感染的重要作用。基于MHC分子与T细胞受体特异性结合的四聚体（Tetramer）技术,作为一种强力的研究工具,可以准确、直观、快速检测病毒特异性T细胞,同时可以用来筛选优势抗原表位。我们首先利用编程算法结合所选在人群中占比较大的MHC class Ⅰ亚型HLA-A*0201进行SARS-CoV-2 S蛋白的抗原表位预测,从中共选出7个预测与HLA-A*0201分子具有高亲和力的SARS-CoV-2 S蛋白的抗原表位,并通过T2细胞肽段结合试验得到验证。另一方面,我们通过蛋白表达纯化一系列的过程得到各个表位对应的Tetramer,并通过敲除内源性TCR β链且过表达CMV pp65（495-503）TCR的JX17细胞系的染色结果,验证了该Tetramer系统的有效性与可行性。最后,通过SARS-CoV-2 S蛋白肌肉注射免疫HLA-A*0201/Kb转基因小鼠和通过体外肽段刺激疫苗接种志愿者的PBMC两个实验系统,进行Tetramer染色鉴定来筛选SARS-CoV-2S蛋白相关的优势抗原表位。目前在所有SARS-CoV-2相关免疫应答的研究中,针对T细胞反应的研究还比较少且针对优势抗原表位看法不一,尚没有形成共识。同时已有的研究还表明HLA-A*0201亚型与SARS-CoV-2抗原表位亲和力较弱,导致HLA-A*0201对应抗原特异性T细胞反应较弱且比例低。由于条件限制我们无法获得自然感染的患者样本进行检测和分析T细胞免疫反应,加之开展工作时间较短,导致我们最终没能鉴定出基于HLA-A*0201的相关优势抗原表位,但我们建立了 pMHC四聚体技术的优势抗原表位筛选系统,并验证了现有条件下系统的有效性与可行性,为后续研究奠定了坚实基础。
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