本研究以抗乙肝病毒新药盐酸艾咪朵尔片为研究对象,建立了能够满足生物基质中艾咪朵尔药物浓度测定的液质联用分析方法,并对其在健康受试者体内的吸收、代谢、排泄情况进行了较为系统的研究。对CYP450酶在艾咪朵尔代谢过程中的作用及基因多态性对盐酸艾咪朵尔片药动学的影响进行了考察。1.盐酸艾咪朵尔片在健康人体内的吸收动力学采用固相萃取与LC-MS/MS分析技术结合,首次建立了测定人血浆、尿及粪便中艾咪朵尔浓度的分析方法,该方法快速、准确、灵敏度高,定量下限为0.2016 ng·mL^-1,平均提取回收率为87.6 %。艾咪朵尔在生物基质中浓度测定方法的成功建立,为后期的研究提供了方法。采用单次给药和多次给药的方式,通过测定人血浆中艾咪朵尔的浓度,了解血药浓度的经时变化过程,估算相应的药代动力学参数,评价艾咪朵尔片剂口服后人体药代动力学特征。单次给药后人体吸收动力学30名健康志愿者随机分为低、中、高三个剂量组,每组10人,分别单次口服盐酸艾咪朵尔片200 mg,400 mg,800 mg。低剂量组10名健康受试者口服200 mg艾咪朵尔片剂后,主要药代动力学参数如下:Tmax（h）为0.85 ±0.43,Cmax(ng·mL^-1)为683.4 ± 359.4,t1/ （h）为9.43 ±4.72,AUC0-t(ng·h·mL^-1)为995±401,AUC0-∞(ng·h·mL^-1)为1013± 406。中剂量组10名健康受试者采用随机交叉给药方案,进食或空腹单剂量口服400 mg艾咪朵尔片剂后,主要药代动力学参数如下:Tmax（h）分别为 1.30 ±1.10和0.73 ±0.22, Cmax(ng·mL^-1)分别为472.6 ±455.1 和 1164 ±558,t1/2（h）分别为12.02±7.51和7.44±3.39,AUC0-t(ng·h·mL^-1)分别为946±711和1637±706,AUC0-∞(ng·h·mL^-1)分别为961±708和1648±709。高剂量组10名健康受试者口服800 mg艾咪朵尔片剂后,主要药代动力学参数如下:Tmax（h）为0.85 ±0.13,Cmax （ng·ml-1）为3103 ± 704, t1/2 （h）为8.96 ± 3.33, AUC0-t (ng·h·mL^-1)为5021 ± 1095,AUC0-∞ (ng·h·mL^-1)为 5065 ± 1087。采用方差分析法和线性回归法对低、中、高剂量组健康受试者主要药代动力学参数分别进行检验分析,结果表明,低、中、高三个剂量组艾咪朵尔的消除半衰期（t1/2）,达峰时间（Tmax）无显著性差异,即不随剂量的改变而变化;AUC0-t,AUC0-∞,Cmax均与剂量呈正相关（r> 0.89）,提示在200～800 mg剂量范围内,艾咪朵尔在健康受试者体内呈线性药代动力学特征。进食状态下的Cmax和AUC0-t分别为空腹状态的40.61 %和57.75%,而Tmax,t1/2无显著性差异,提示进食影响艾咪朵尔的吸收量。多次给药后人体吸收动力学20名健康受试者随机分为两个剂量组,每组10人,分别以600 mg,800 mg每日给药2次的剂量口服艾咪朵尔片剂后,在给药第14d后即可达到稳态血药浓度,在给药第15d,600 mg组的10名受试者和800 mg的8名受试者（其中2名志愿者脱落）的主要药代动力学参数如下:Tmax（h）分别为0.78 ±0.23和0.60 ±0.21,Css max(ng·mL^-1)分别为812± 402 和1554 ±394,t1/2 （h）分别为9.66±7.80和7.25±2.43, AUCss(ng·h·mL^-1)分别为 1144±510 和2000±542, DF（%）分别为8.33±1.13和9.24± 1.26。通过对单次给药与多次给药的健康受试者主要药代动力学参数分别进行检验分析,主要药动学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致（P > 0.05）,结果证明艾咪朵尔在人体内的吸收、消除不随多次给药而发生变化,在应用该给药方案后,艾咪朵尔在体内无蓄积。2.盐酸艾咪朵尔片在人体内外的代谢研究通过LC-MS/MS-ESI方法分析,总结了艾咪朵尔在所建立的实验条件下的质谱裂解规律,为其体内代谢产物结构的推断提供参考。系统的研究了药物在人体内的代谢情况,在人血浆、尿及粪便中共检测和鉴定出艾咪朵尔的代谢产物11种（包括1对非对应异构体）,其中Ⅰ相代谢产物3种,Ⅱ相代谢产物8种。药物在人体内主要经肝脏,发生N-脱甲基化、S-氧化、O-葡萄糖醛酸轭合和O-硫酸酯化轭合等反应后,最终主要随粪便排出体外,其中主要代谢产物的形式为艾咪朵尔的葡萄糖醛酸苷化结合物。在盐酸艾咪朵尔体外代谢试验中,建立了一种快速测定人肝微粒体中艾咪朵尔的LC-MS/MS方法。艾咪朵尔在0.02～2.0μmol·L^-1范围内呈良好的线性关系,定量下限为0.02μmol·L^-1,方法的精密度和准确度良好。采用单因素轮换法优化了影响体外代谢的各个条件,并在最终优化的条件下对艾咪朵尔进行体外孵化。采用CYP450选择性抑制剂法对参与艾咪朵尔代谢的亚型酶进行研究,结果显示,CYP1A2, CYP3A4/5,CYP2A6介导了艾咪朵尔在人肝微粒体中的代谢。3.盐酸艾咪朵尔片在人体内的排泄对口服给予健康受试者盐酸艾咪朵尔片后,原型药物在人体内的排泄情况进行了考察。给予盐酸艾咪朵尔后0～48h内,原型药物在粪便中的平均累积排泄率16.54 %。相同时间段内,随尿液排出的原型药物平均累积排泄率不足0.1 %。药物在尿液中的排泄高峰为0～4h,之后的排泄都变得极为微弱。可见给予的盐酸艾咪朵尔以原型的形式排出体外的量很少。4.基因多态性对盐酸艾咪朵尔片药动学的影响研究CYP2A6,CYP3A5, NR112, MDR1,UGT1A1基因多态性在中国人群的分布特征,分析它们与盐酸艾咪朵尔片药动学参数差异的相关性。研究结果显示,UGT1A1的基因多态性引起盐酸艾咪朵尔片药动学参数的差异,其他基因位点的多态性与药动学参数无显著相关性。基因多态性对盐酸艾咪朵尔片代谢的影响研究将有助于对艾咪朵尔药物反应个体差异提供分子水平的解释,同时也为其临床合理用药提供指导。