诃子（Terminalia chebula fructus）,为使君子科植物Terminalia chebula Retz.或绒毛诃子Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt.的干燥成熟果实,为《中国兽药典》各版所收载。诃子性平、味苦、酸、涩。主治久泻久痢,便血,脱肛,肺虚喘咳,具有涩肠止泻、敛肺止咳、降火利咽等功效。诃子富含多种酚类和鞣质化合物,而近期这两类物质的毒性时有报导。目前关于诃子的肝毒性研究较少,尤其尚无其肝毒性机制的研究,这使得诃子在临床中的应用,存在着安全隐忧。因此,研究诃子肝毒性物质基础并探讨其毒性机制具有重要的意义。本课题通过血清生化指标和病理组织学观察确定诃子肝毒性萃取部位,在此基础上,利用转录组测序从m RNA水平上对诃子肝毒性机制进行了探讨,并进一步从抑制PPARα通路导致脂代谢紊乱,从而引起肝损伤的角度揭示了诃子肝毒性机制。利用LC-MS对诃子肝毒性萃取部位化学成分进行了分析,进一步与PPARα蛋白受体进行了分子对接,预测了各成分与PPARα的结合能力和可能的结合位点。本研究的具体内容如下:（1）急性和慢性生化结果表明,诃子水提物和乙酸乙酯萃取物可以导致肝损伤,血清ALT、AST增高显著。肝组织病理学观察发现,诃子水提物组、诃子乙酸乙酯组、低剂量组和高剂量组的小鼠均出现肝细胞肿大,排列不齐等现象。（2）选取空白对照组和诃子乙酸乙酯组的肝脏进行转录组学检测,空白对照组与诃子乙酸乙酯组的差异基因共1271个（其中606个基因显著上调,665个基因显著下调）,q RT-PCR与转录组学结果趋势一致。通过GO和KEGG对差异基因进行富集,发现多个富集通路均与脂代谢相关,而76个与脂质代谢相关的差异基因中,有21个基因富集在PPARα信号通路中。因此,我们推断诃子是通过抑制PPARα信号通路导致脂代谢紊乱,从而导致了肝损伤,q RT-PCR和Western blot实验结果进一步验证了诃子对PPARα信号通路的抑制作用。（3）LC-MS将筛选出的毒性部位进行化学成分鉴定,共鉴别出8个化合物,分别为3,4,8,9,10-五羟基二苯骈[b,d]吡喃-6-酮,鞣花酸,3’-O-甲基-4-O-（n’’-O-没食子酰基-β-d-呋喃木糖基）鞣花酸（n=2,3或4）,3,3’-O-二甲基-4-O-（β-d-呋喃木糖基）鞣花酸,4-O-（3’’,4’’-O-二没食子酰基-α-l-鼠李糖基）鞣花酸,榄黄仁素B,诃子酸,没食子酰葡萄糖。将PPARα蛋白和已鉴别的成分进行分子对接预测,其中3,4,8,9,10-五羟基二苯骈[b,d]吡喃-6-酮、3’-O-甲基-4-O-（n’’-O-没食子酰基-β-d-呋喃木糖基）鞣花酸（n=2,3或4）与PPARα结合较好,而且和GW6471（PPARα特异性抑制剂）的结合位置相同,因此预测这两种成分是诃子造成肝损伤的主要化学成分。综上所述,诃子水提物会导致小鼠的肝损伤,并且诃子乙酸乙酯萃取部位是诃子水提物的毒性富集部位。通过转录组学分析揭示了诃子是通过抑制PPARα信号通路,引起脂代谢紊乱而导致肝损伤。进一步采用LC-MS对诃子乙酸乙酯萃取物的化学成分进行了辨识,并应用分子对接预测了化学成分与PPARα蛋白结合能力和可能的结合位点。本研究为诃子的用药安全性提供参考依据。