【摘 要】
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目的:在脑小血管病（CSVD）的发病过程中,高血压导致的脑小血管内皮功能损伤、血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）破坏是其病程发生发展主要病理机制。目前CSVD发病学说有:1低灌注学说;2血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）损伤学说。Ang Ⅱ通过激活AT1R、促进炎症反应、影响紧密连接蛋白（TJs）及胞吞相关蛋白的表达等途径诱导内皮细胞（ECs）凋亡、破坏BBB功能。金丝桃苷（Hyp
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目的:在脑小血管病（CSVD）的发病过程中,高血压导致的脑小血管内皮功能损伤、血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）破坏是其病程发生发展主要病理机制。目前CSVD发病学说有:1低灌注学说;2血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）损伤学说。Ang Ⅱ通过激活AT1R、促进炎症反应、影响紧密连接蛋白（TJs）及胞吞相关蛋白的表达等途径诱导内皮细胞（ECs）凋亡、破坏BBB功能。金丝桃苷（Hyperoside,Hyp）已被多项研究证实对脑缺血缺氧及神经系统退行性疾病有保护作用。本研究旨在探讨鬼针草主要有效成分Hyp对血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）介导的bEnd.3细胞凋亡及BBB体外模型损伤的影响。方法:以低、中、高不同浓度Hyp预处理Ang Ⅱ作用的bEnd.3细胞及bEnd.3细胞体外培养BBB模型。实验分五组:正常对照组,模型组（AngⅡ 0.1μM）,Hyp低剂量组（100μM+Ang Ⅱ 0.1μM）,Hyp 中剂量组（200μM+Ang Ⅱ 0.1μM）,Hyp 高剂量组（500μM+Ang Ⅱ0.1μM）。Ang Ⅱ作用时间为24小时。各Hyp组在Ang Ⅱ作用前均使用不同浓度Hyp预处理2小时。采用噻唑蓝（MTT）比色法可检测到不同浓度的Hyp对氧化应激损伤的bEnd.3细胞的抗氧化保护的作用;利用流式Annexin V-FITC/PI双染法和TUNEL染色检测Ang Ⅱ诱导的bEnd.3细胞的凋亡情况;利用transwell建立单层bEnd.3细胞模拟BBB,通过定量检测各组模型对荧光素钠（Na-F）的通透性,评价Hyp对Ang Ⅱ介导的BBB通透性改变的保护作用;再以蛋白免疫标记技术（Western blot）检测相关凋亡蛋白、Claudin-5、闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、连接黏附分子A（JAM-A）、主要促进因子超家族成员2a（Mfsd2a）及小窝蛋白（Cav-1）,初步探索其保护机制。结果:1.MTT实验结果显示:Hyp对bEnd.3细胞无毒性和增殖作用,对H2O2诱导的氧化应激损伤有明显的保护作用。2.流式细胞形态学分析和TUNEL研究结果显示:模型组细胞的凋亡率都有明显的增高。而Hyp低、中、高剂量组细胞凋亡率逐渐降低,Hyp的作用呈浓度依赖性。3.Western blot 结果显示:Hyp 可逆转 AngⅡ 诱导的 Cleaved caspase-9/Caspase-9、Cleaved caspase-8/Caspase-8、Cleaved caspase-3/Caspase-3、Cyt-C 和 Cav-1 的过表达。此外,还能逆转 AngⅡ诱导的 Bcl-2/B ax、ZO-1、Claudin-5、JAM-A 和 Mfsd2a 的低表达。Hyp 的上述作用呈浓度依赖性。4.BBB模型通透性测定结果显示:Ang Ⅱ可增加BBB通透性,而Hyp预处理可减轻Ang Ⅱ对BBB的损伤。Hyp的保护作用呈浓度依赖性。结论:Hyp通过保护脑微血管ECs及调节ZO-1、Claudin-5、JAM-A、Cav-1及Mfsd2a的表达抑制Ang Ⅱ诱导的脑微血管ECs凋亡及BBB通透性增加。
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