论文部分内容阅读
目的:分别探讨多药耐药基因(MDR1)第21位外显子G2677T/A和第26位外显子C3435T多态性、胸苷酸合成酶(TS)基因的5-UTR28bp核苷酸片段重复多态和3-UTR1494修饰处存在的6bp核苷酸片段缺失或插入多态性对应用以5-氟尿嘧啶类为主的联合化疗方案治疗晚期胃癌疗效及生存的影响。
方法:选取符合标准的晚期胃癌患者110例,化疗前抽取2ML外周静脉血,用聚合酶链反应-限制性内切酶片断长度多态性(PCR-RFLP)方法和聚丙烯酰胺电泳方法分析MDR1 C3435T和G2677T/A、TS基因型。所有患者均用以5-氟尿嘧啶类为基础的西药联合化疗方案,并按照RECIST标准评价疗效。用多因素logistic回归和COX回归法分析比较不同基因型之间疗效及生存(无进展生存及总生存)的差异。
结果:110例患者中,完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)44例,总有效率RR为40.9％。随访过程中,共有6例患者脱落,总体中位无进展生存为148天(95％CI:139.65-156.35天)；中位总生存时间为300天(95％CI:292.89-307.10天)。
1、基因分型及等位基因分布频率、(1)、MDR1 G2677A/T:GG基因型46例(41.8％),GT基因型39例(35.5％),TT基因型8例(7.3％),GA基因型17例(15.5％),无TA和AA基因型患者。G等位基因频率为67.3％,T等位基因频率为25.0％,A等位基因频率为7.7％。(2)、MDR1 C3435T:MDR1第26位外显子C3435T:CC基因型31例(28.2％),CT基因型64例(58.2％),TT基因型15例(13.6％)。C等位基因频率为57.3％,T等位基因频率为42.7％。(3)、TS5-UTR-TS5-UTR:3R/3R基因型60例(54.5％),3R/2R基因型44例(40.0％),2R/2R基因型6例(5.5％)。3R等位基因频率为74.5％,2R等位基因频率为25.5％。(4)、TS3-UTR:TS3-UTR:+6/+6bp基因型8例(7.3％),+6/-6bp基因型48例(43.6％),-6/-6bp基因型54例(49.1％)。+6bp等位基因频率为29.1％,-6bp等位基因频率为70.9％。上述4个位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。
2、不同基因型与化疗近期有效率的关系、(1)MDR1第21位外显子G2677T/A:46例GG型患者中,CR1例,PR23例,有效率RR=52.2％；39例GT型患者中,PR14例,有效率RR=35.9％；8例TT型患者中,2例PR,有效率RR=25.0％。17例GA型患者中,5例PR,有效率RR=29.4％。(2)MDR1第26位外显子C3435T:31例CC型患者中,CR1例,PR23例,有效率RR=77.4％；64例CT型患者中,PR15例,有效率RR=23.4％；15例TT型患者中,6例PR,有效率R.R=40.O％。(3)TS5-UTR:60例3R/3R型患者中,PR12例,有效率RR=20.0％:44例3R/2R型患者中,CR1例,PR30例,有效率RR=70.5％；6例2W2R型患者中,PR2例,有效率RR=33.3％。(4)TS3-UTR:48例+6/-6bp型患者中,PR23例,有效率RR=47.9％；8例+6/+6bp型患者中,PR4例,有效率RR=50.0％；54例-6/-6bp型患者中,CR1例,PR17例,有效率砒RR=33％。多因素logistic回归分析表明仅C3435T和5-UTR基因型与疗效有关,而G2677T/A,3-UTR与疗效无关。在C3435T基因型中,CT型、TT型患者有效率明显低于CC型(OR值分别为0.147,95％CI:0.028-0.766,P=0.023；与0.041.95％CI:0.010-0.170,P=0.000)。在5-UTR基因型中,3R/2R和2R/2R基因型的患者疗效均高于3R/3R基因型,后者差异无统计学意义(OR值分别为18.549,95％CI:5.238-65.684,P=0.000与7.096,95％CI:0.910-55.341,P=0.062)。
3、不同基因型与化疗远期生存的关系、根据生存时间的影响因素分析-Cox回归分析结果,表明年龄、C3435T基因型、TS5-UTR基因型与无进展生存相关；而转移部位、C3435T、G2677T/A、TS5-UTR与总生存相关；3-UTR基因型与无进展生存及总生存均无相关性。
(1)、与中位无进展生存的关系
1)、C3435T:CC型中位无进展生存为205天(95％CI:197.7-212.3天)；CT型中位无进展生存为135天(95％CI:92.2-177.8天);TT型中位无进展生存为149天(95％CI:141-8.156.2天)； CC型患者中位PFS最长,CT型最短(X2=52.966.P=0.000)。
2)、5-UTR:3R/3R型中位无进展生存为135天(95％CI:91.8-178.3天)；3R/2R型中位无进展生存为190天(95％CI:174.6-205.4天)；2R/2R型中位无进展生存为145天(95％CI:134.3-155.7天)。3R/2R型患者中位PFS最长,3R/3R型最短(X2=26.819,P=0.000)。
(2)、与中位总生存时间的关系
1)、MDR1 G2677T/A:GG型中位总生存时间为390天(95％CI:329.6-450.4天);GT型中位总生存时间为290天(95％CI:264.5-315.5天)；TT型中位总生存时间为295天(95％CI:153.9-436.1天)；GA型中位总生存时间为286天(95％CI:271.3-300.7天)；GG型患者中位总生存时间最长,TT型最短(X2=33.330,P=0.000)。
2)、C3435T:CC型中位总生存时间为420天(95％CI:373.9-466.2天)；CT型中位总生存时间为286天(95％CI:268.9-303.1天)；TT型中位总生存时间为300天(95％CI:283.9-316.0天)；CC型患者中位总生存时间最长,CT型最短(X2=45.409.P=0.000)。
3)、5-UTR:3R/3R型中位总生存时间为286天(95％CI:274.3-297.7天):3R/2R型中位总生存时间为390天(95％CI:352.1-427.9天)；2R/2R型中位总生存时间为270天(95％CI:259.3-280.7天)。3R/2R型患者中位总生存时间最长,2R/2R型最短(X2=31.191,P=0.000)。
结论:一般临床资料特征中,年龄和转移部位分别是无进展生存与总生存的独立预后因素。MDR1 C3435T多态性、TS5-UTR28bp多态性与化疗敏感性及生存相关,其检测有助于指导晚期胃癌患者选择5-FU类药物化疗。MDR1 G2677T/A与总生存相关,与有效率、无进展生存无相关性。TS3-UTR6bp多态性与5-FU疗效及生存之间无相关性。