论文部分内容阅读
阿折地平是二氢吡啶类钙离子拮抗药物中的一种,在临床上主要治疗高血压和心绞痛,也能够治疗充血性心衰,是日本三共公司在2003年上市的重要降血压药品。在心血管疾病治疗上有药效明显、持久、副作用少等优势,在医药市场具有广阔的前景。本研究主要采用二苯甲胺、环氧氯丙烷、间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯等为原料,首先合成中间体1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇(Ⅰ),再与氰乙酸反应合成中间体(1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁基)氰乙酸酯(Ⅱ),然后与乙醇和乙酸铵反应生成中间体(1-二苯甲基-3-氮杂环丁基)-3,3-二氨基丙烯酸酯醋酸盐(Ⅲ),间硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯反应合成中间体2-(3-硝基苄基)乙酰乙酸异丙酯(Ⅳ),中间体(Ⅲ)与(Ⅳ)反应最终得到阿折地平。本文的主要工作如下:(1)以二苯甲胺和环氧氯丙烷为原料,确定了1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇(Ⅰ)的合成工艺。具体为采用甲醇作为溶剂,遮光搅拌32h,以乙酸乙酯萃取后获得中间体(Ⅰ),并采用熔点仪和质谱仪对产物结构进行了分析表征,产率达到72.6%。(2)利用中间体(Ⅰ)与氰乙酸为反应原料合成(1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁基)氰乙酸酯(Ⅱ)。确定了反应过程为:以四氢呋喃(四氢呋喃)为溶剂,分批加入催化剂二环己基碳二亚胺(二环己基碳二亚胺),用乙醇重结晶后获得中间体(Ⅱ)。采用熔点仪和质谱仪对产物结构进行了分析表征,产率达到94.6%。(3)采用中间体(Ⅱ)、乙醇和乙酸铵为原料,合成(1-二苯甲基-3-氮杂环丁基)-3,3-二氨基丙烯酸酯乙酸盐(Ⅲ)。反应过程为:甲苯作为溶剂,与乙醇和乙酸铵反应,用乙腈作为重结晶溶剂,获得中间体(Ⅲ),并采用熔点仪和质谱仪对产物结构进行了分析表征,产率达到90.1%。(4)采用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为原料,制备了重要中间体2-(3-硝基苄基)乙酰乙酸异丙酯(Ⅳ)。反应过程为:异丙醇为溶剂,乙酸哌啶为催化剂,50℃搅拌反应后进行浓缩冷却析晶,获得的中间体(Ⅳ),并采用熔点仪和质谱仪对产物结构进行了分析表征,产率达到73.6%(5)利用中间体(Ⅲ)和中间体(Ⅳ)进行Michael加成反应获得产品阿折地平,反应过程为:异丙醇为溶剂,氢氧化钠为催化剂,回流后的粗品用甲苯进行重结晶从而获得阿折地平,并采用熔点、质谱、核磁和红外对产物结构进行了分析表征,产率达到92.6%。本课题改进后的阿折地平总体合成过程的产率明显高于已知报道的产率,为进一步进行工业化生产提供一定的参考。