目的：观察小檗碱（berberine）对阿尔茨海默症（AD）模型小鼠记忆能力、Aβ的生成、神经元自噬以及tau蛋白异常磷酸化的影响，探讨小檗碱在阿尔茨海默病中的多靶点治疗作用的可能机制。　　方法：三转基因（3×Tg）AD小鼠原代海马神经细胞培养9天后给予小檗碱1μmol/L24小时，采用免疫荧光观察磷酸化tau蛋白的表达，Elisa检测Aβ水平，Western Blot测定原代海马神经细胞Aβ、自噬以及tau蛋白的表达。　　4月龄3×TgAD小鼠，随机分为三组，每组12只，AD组（对照组），小檗碱50mg/kg/day组，小檗碱100mg/kg/day组，对照组给予正常饮水。给予药物4月后，采用Morris水迷宫检测小鼠学习记忆能力，然后全部处死，；HE染色观察海马神经元形态；免疫组化观察海马内Aβ1-42、tau5、p-tau396表达，电镜观察CA1区神经元自噬体，免疫荧光观察海马内Aβ1-42、tau5、p-tau396、LC3-Ⅱ、Beclin-1表达，Western Blot测定海马内Aβ、自噬以及tau蛋白相关蛋白的表达。　　结果：1.Morris水迷宫结果：定位航行实验中，小檗碱组逃避潜伏期较对照组明显缩短（P＜0.01），空间探索实验中小檗碱组象限停留时间较对照组长（P＜0.01），跨越平台次数小檗碱组较对照组明显增多（P＜0.01）。　　2．HE染色：AD模型组海马正常形态神经元数量减少，伴较多凋亡改变；小檗碱组神经元形态基本正常。　　3.免疫荧光：给予小檗碱后，原代海马神经细胞磷酸化p-tau404、p-tau396蛋白表达明显减少（P＜0.05），海马组织Aβ1-42、tau5、p-tau396蛋白表达明显减少（P＜0.05），海马组织LC3-Ⅱ、Beclin-1蛋白表达明显升高（P＜0.05）。　　4.免疫组化：海马组织Aβ1-42、tau5、p-tau396蛋白表达明显减少（P＜0.05）。　　5.电镜检测：海马CA1区小檗碱组较对照组自噬体明显增多。　　6.Elisa检测：给予小檗碱后，原代海马神经细胞Aβ1-42水平明显降低（（P＜0.01），给予自噬抑制剂3-MA后，小檗碱组和对照组无明显差异。　　7.Western Blot测定结果：在细胞水平上和动物水平上Aβ相关蛋白Aβ、APP,Bace-1小檗碱组均较对照组明显减低（P＜0.01）；在细胞水平上和动物水平上自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1、Cathepsin-D、hVps34小檗碱组较对照组明显升高（P＜0.01），P62、Bcl-2小檗碱组较对照组明显减低（P＜0.01）；在细胞水平上和动物水平上磷酸化tau蛋白相关蛋白tau5、p-tau396、p-tau422、p-tau231、tau404小檗碱组较对照组明显降低（P＜0.01），GSK-3?、p-PP2A、p-AKT小檗碱组较对照组明显降低（P＜0.01），p-GSK3?、PP2A、、AKT小檗碱组较对照组明显升高（P＜0.01）。　　结论：1.小檗碱可以改善3×TgAD小鼠的学习记忆能力，减轻海马结构内神经元损害，对AD模型大鼠具有神经保护作用。　　2．小檗碱通过减少APP,Bace-1的表达，进而减少Aβ的生成，可能是小檗碱的神经保护作用之一。　　3．小檗碱通过诱导自噬，增加LC3-Ⅱ、Beclin-1、Cathepsin-D、hVps34表达，从而促进Aβ的清除，减轻Aβ的负荷，可能是小檗碱发挥神经保护机制之一。　　4.小檗碱通过降低神经细胞内蛋白激酶GSK-3?的活性和升高磷酸酯酶（PP2A）的活性，从多个位点抑制tau蛋白的磷酸化，从而减少神经元纤维缠结。