获得性免疫缺乏综合症，简称AIDS病，是由人类免疫缺乏病毒(HIV)引起的、目前尚未有彻底治愈解决方法的世界性重大疾病。对HIVⅠ型逆转录酶蛋白结构的解码为研发抗AIDS病毒药物提供了重要的靶标。虽然在此领域已取得重大进展，但由于临床上迅速出现的耐药性这一世界性难题，仍有必要继续研发对野生型和突变型RT均具有高抑制活性且低毒的候选药物。 计算机辅助药物设计(CADD)在药物的先导化合物的发现和开发过程中起着日益重要的作用。通过分子动力学模拟等计算化学和计算生物学方法地运用，可以在原子水平上系统研究药物分子的物理化学性质以及药物和其受体的结合；信息学和统计学方法可以有效地处理越来越多地化学和生物信息，从而将其更好地运用到药物设计中去。因此CADD已被公认为一种高效的药物设计手段。在本论文中，我们分别采用传统3D-QSAR方法及分子动力学模拟方法围绕两类重要的逆转录酶抑制剂候选药物，即HEPT类和S-DABOHIV-1逆转录酶抑制剂展开研究。 本论文首先基于Autodock确定的活性构象，采用3D-QSAR(CoMFA、HQSAR)方法进一步对65个6-萘硫基和萘甲基HEPT类目标化合物分子进行了构效关系总结，建立了具有较高预测能力的3D-QSAR模型(q2=0.504，r2=0.97)。结果显示以立体作用、静电作用为描述符建立的QSAR模型可以圆满解释论文中所涉及HEPT类化合物活N1-位的构效关系，并阐明其活性高低的原因；还发现N1-侧链与RT酶的相互作用主要是N1-末端取代基与周围残基的疏水和π-π堆积作用；同时表明该取代位的结合口袋具有明显的空间取向，N1-侧链尤其是其末端取代基的一定柔性对化合物的抗HIV活性是必要的；HQSAR模型能直观显示抑制剂分子中对活性起关键作用的原子或基团等结构信息。此外还从电子结构角度分析了6-萘硫基化合物普遍比6-萘甲基HEPT活性低的原因，进一步阐明增强C6位芳香环与受体富电子氨基酸残基Tyr181、Tyr188之间的电荷转移π-π堆积相互作用对提高抑制剂活性的重要原因；基于前人研究工作及本论文中QSAR模型。所有这些结果为HEPT类化合物的进一步结构改造和修饰提供了有效的理论指导；结合前人研究报道，本论文中还对HEPT类NNRTIs的进一步结构改造和优化提出了可行方案，以期找到更高抗HIV-1RT活性的候选物。 在生物体内蛋白质分子动态地与其它生物分子相互作用，从而表现出生物功能。分子动力学模拟是研究蛋白质分子动态性质的主要方法之一，与实验方法互补，在生物大分子体系研究中得到了广泛的应用。本论文对分子动力学的基本原理、历史、力场和算法的发展以及分子动力学中常用的模拟策略和技巧进行了综合论述。 在本论文第四章中首先对文献报道的DABO合成以及构效关系研究进展做了简要综述，接下来采用分子动力学模拟方法对S-DABO系列中化合物o与RT的结合模式进行了2ns模拟。结果发现配体小分子与RT受体酶的相互作用，尤其是Hbond氢键、π-π堆积相互作用是形成束缚复合物的主要动力。结合体系总势能因素与S-DABO/RT间形成的氢键数目及强度，“马蹄型”及“海马型”构象结合模式均是可能的，这与文献报道中对TMC125-R165335的研究结果一致。由小分子柔性导致的可以多种方式与受体结合的特征使得小分子化合物在能够保持其抑制活性的同时又具备一定抗耐药性。 研究结果还进一步说明NNIBP是弹性的，其形状、大小及内部氨基酸的构象均取决于与之相结合的配体小分子的类型、结构及结合模式，并进一步阐明它是通过邻近氨基酸残基的构象变化来调整抑制剂分子构象，使二者之间以诱导契合互补的方式结合，加强二者之间的相互作用。虽然动力学理论预测的结合模式需要进一步实验的验证，但它为深入开展CoMFA等3D-QSAR研究及以化合物o为先导的进一步结构改造优化提供了有用信息。以分子动力学模拟得到的HIV-1RT/S-DABO复合物模型以及前人构效关系总结为指导，我们还对以化合物o为先导进行直接药物设计的尝试，提出了进一步改造的方案。