阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病，临床上主要表现为进行性认知及记忆功能障碍。AD脑组织中典型神经病理学改变为β-淀粉样肽(β-Amyloid peptide，Aβ)沉积形成的老年斑(Senile plaques，SP)、过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangles，NFTs)。此外，AD脑中还存在一定程度的突触功能低下和突触丧失，突触功能降低及联系丧失可引起皮层-皮层之间功能通路的联系中断，最终导致认知和记忆功能障碍。　　网格蛋白(Clathrin)介导的内吞是神经元回收突触囊泡(Synaptic vesicles，SVs)的主要方式，可能还参与了β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid precursor protein，APP)的Aβ加工过程。AD脑中存在网格蛋白介导SVs内吞功能低下，但造成AD脑中网格蛋白内吞功能降低或突触丢失的具体分子机制目前并不十分清楚。胆碱能系统功能紊乱是AD的另一突出表现，AD患者早期脑组织内即可出现神经型尼古丁乙酰胆碱受体(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors，nAChR)减少。近期已有文献报道，AD脑中的突触信号紊乱可能和Aβ与突触后膜神经递质受体发生直接作用有关系，AD脑中网格蛋白介导内吞功能降低及突触丧失是否和Aβ与nAChR作用有关，国内外未见相关报道。　　为了探讨网格蛋白介导的内吞及突触病变在AD发病机制中的作用，本研究选择网格蛋白介导的内吞机制中两个关键调节蛋白-发动蛋白Ⅰ(DynaminⅠ，DynⅠ)、衔接蛋白180(Adaptor protein，AP180)，另选择突触特异性标记物突触素(Synaptophysin，Syn)进行研究。采用免疫组织化学染色方法检测AD患者三个脑区（海马结构、颞叶及额叶）中DynⅠ、AP180及Syn的表达，并对上述蛋白表达和SP、NFTs数量进行相关性分析;分别采用免疫组织化学染色、蛋白印迹及实时荧光定量PCR方法(Fluorescent quantitative PCR，FQ-PCR)检测瑞典型APP转基因小鼠(The transgenic mice carryingthe Swedish mutation of APP670/671，APPswe)及双侧海马注射Aβ1-42拟AD大鼠脑组织中DynⅠ、AP180和Syn蛋白及mRNA的表达，并对上述蛋白表达与APP转基因小鼠脑中SP数量进行相关性分析，Morris水迷宫实验检测拟AD大鼠学习记忆能力变化，苏木素-伊红染色(Hematoxylin-eosin，HE)、尼氏染色、嗜银染色及Aβ1-42、PHF-1免疫组织化学染色检测拟AD大鼠海马局部病理改变;体外实验中观察不同浓度及不同聚集形式的Aβ1-42对人神经母细胞瘤细胞(Neuroblastoma cell，SH-SY5Y) DynⅠ、AP180和Syn蛋白及mRNA表达的影响，免疫组织化学染色方法检测AD患者脑海马结构中Aβ寡聚体(Aβ oligomers，AβOs)的表达;对AD发病机制中网格蛋白介导内吞功能降低及突触丧失与nAChR的可能关系进行研究。　　研究结果显示:AD患者脑组织中部分关键脑区出现网格蛋白内吞调节蛋白DynⅠ、AP180及Syn蛋白表达的降低，显示AD脑中可能存在网格蛋白介导内吞功能低下及一定程度的突触联系丧失，未见上述蛋白表达与局部区域SP、NFTs数量及AβOs的表达具有相关性;瑞典型APP转基因小鼠脑组织中部分脑区出现DynⅠ、AP180和Syn蛋白表达降低，未见上述蛋白表达与局部区域SP数量具相关性;双侧海马Aβ1-42注射拟AD大鼠2月后出现学习记忆能力的降低，注射点周围局部神经细胞受损，脑组织中DynⅠ和Syn蛋白及mRNA表达水平降低，提示Aβ可在体内实验中引起DynⅠ及Syn表达降低，Aβ影响学习记忆功能可能部分是通过降低DynⅠ及Syn表达引起，但未见双侧海马Aβ1-42注射模型组中AP180表达水平的显著变化;Aβ1-42可引起SH-SY5Y细胞DynⅠ、Syn蛋白及mRNA表达水平降低，DynⅠ较Syn更为显著，未见AP180蛋白及mRNA表达水平的明显改变，在体外实验中进一步印证Aβ可引起网格蛋白内吞调节蛋白DynⅠ表达降低及一定程度突触联系丧失;AD患者海马神经元中AβOs的表达较老龄对照者显著增加;AβOs，而不是Aβ单体或纤丝体形式，可能是引起SH-SY5Y细胞DynⅠ、Syn蛋白表达降低的主要Aβ毒性形式;预先采用nAChR激动剂及抑制剂不能改变Aβ引起的SH-SY5Y细胞DynⅠ及Syn蛋白表达降低程度，提示AD发病机制中网格蛋白内吞功能降低及突触丢失可能与Aβ与nAChR的直接作用无关。　　综上可知，AD发病中，网格蛋白介导的内吞功能低下及突触联系丧失可能是引起AD患者学习记忆能力减退的原因之一;Aβ可能是引起网格蛋白内吞调节蛋白DynⅠ表达降低及突触丧失的原因之一，而AβOs形式可能是引起该病变的主要Aβ毒性形式;Aβ引起网格蛋白内吞调节蛋白DynⅠ表达下降发生显著突触丧失之前，可能是早期AD患者认知功能下降的原因之一;AD发病机制中网格蛋白内吞机能低下及突触丢失可能与Aβ与nAChR的直接作用无关。本研究结果对阐明AD的发病机制及提供新的治疗靶点具有一定的意义。