背景与目的:特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)目前被认为是一种自身免疫性足细胞病。对于特发性膜性肾病的治疗,包括一般支持治疗、免疫抑制剂治疗、并发症的防治。对于应用非免疫抑制剂支持治疗不能自发缓解的患者,则应给予免疫抑制剂治疗。而目前用于IMN治疗的免疫抑制剂主要有糖皮质激素、烷化剂、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等。2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)发表的《肾小球肾炎临床实践指南》,基于循证医学对IMN的治疗提供了指导建议。虽然应用传统的糖皮质激素联合一种免疫抑制剂治疗IMN取得了疗效,且糖皮质激素与烷化剂或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)的组合已被证明能有效地诱导具有持续性蛋白尿的IMN缓解。然而,仍有30%的IMN患者为难治性或免疫抑制剂依赖性。根据日本卫生劳动和福利部资助的肾脏病进展研究小组报告,10-12%的原发性肾病综合征属于难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS),而在成人RNS中最常见的是特发性膜性肾病(占40%)。因此,对于难治性特发性膜性肾病的治疗成为临床上治疗重点及难点。基于此背景,本研究采取回顾性分析方法,以难治性特发性膜性肾病患者为研究对象,评估糖皮质激素联合他克莫司(Tacrolimus)、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)多靶点治疗难治性IMN的疗效和安全性,以期为难治性imn的治疗提供新的思路。方法:采用回顾性研究方法,纳入2011年1月1日至2016年1月30日于郑州大学第一附属医院肾内科住院,结合临床特征及肾穿刺活检确诊的imn患者516例。排除未规律随访患者136例、肾穿刺后接受保守治疗者63例、估算肾小球滤过率(egfr)≤60ml·min-1·(1.73m2)-1患者14例、严重肝功能异常患者8例、糖代谢异常患者27例、严重肺部感染患者11例、接受激素或免疫抑制剂治疗后缓解者185例,最终纳入72例难治性imn患者。纳入患者男女比例为49/23,平均年龄为(44.7±10.5)岁。纳入的研究对象接受激素联合他克莫司(fk506)、霉酚酸酯(mmf)的多靶点免疫抑制疗法进行治疗。以研究对象接受多靶点治疗为基线时间点,记录纳入对象基线资料,包括人口学资料以及实验室资料。对患者进行治疗随访,分别记录患者应用多靶点治疗后1个月、2个月、3个月、6个月、8个月、10个月、12个月的实验室资料,包括收缩压(sbp)、舒张压(dbp)、白细胞(wbc)、血红蛋白(hb)、血小板(plt)、血糖(glu)、胆固醇(tcho)、甘油三酯(tg)、血清白蛋白(alb)、血肌酐(scr)、24小时尿蛋白(24h-up)、估算肾小球滤过率(egfr)、fk506血药浓度。分析患者治疗期间临床指标变化情况,并根据患者缓解情况评价多靶点免疫抑制剂治疗疗效。同时根据血清抗pla2r抗体分为抗体阳性组及阴性组,分析两组患者缓解情况有无差异。记录患者随访期间出现的不良事件,评价多靶点免疫抑制治疗的安全性。结果:1研究对象基线资料本研究共纳入72例难治性imn患者,男女比例为49/23,平均年龄为(44.7±10.5)岁。72例研究对象中抗磷脂酶a2受体(pla2r)抗体阳性患者56例(77.8%)。纳入对象的基线24小时尿蛋白为5.02(3.52,6.85)g,血清白蛋白水平为(27.61±7.02)g/l,血清肌酐为(86.22±13.89)mmol/l,egfr为(87.06±18.62)ml·min-1·(1.73m2)-1。2研究对象接受多靶点免疫抑制疗法前治疗情况42例(58.4%)患者曾应用糖皮质激素联合一种免疫抑制剂治疗,30例(41.6%)患者曾先后应用过两种方案进行治疗。3治疗随访过程中患者临床指标变化情况3.1患者的24小时尿蛋白呈下降趋势,随访1个月时,患者的24h-up为4.21(3.11,5.74)g,较治疗前降低(p<0.05),随访2、3、6、8、10、12个月时24h-up分别为3.75(2.14,5.15)g、3.09(1.05,4.87)g、1.38(0.23,3.43)g、0.84(0.19,2.87)g、0.49(0.12,2.28)g、0.29(0.07,1.48)g,较治疗前明显降低(p<0.01)。3.2患者的血清白蛋白呈上升趋势,随访1个月时,患者的血清白蛋白为(30.43±5.94)g/l,较治疗前升高(p<0.05),随访2、3、6、8、10、12个月时血清白蛋白分别为(31.18±5.40)g/l、(34.96±5.39)g/l、(37.86±4.03)g/l、(38.25±3.67)g/l、(39.92±3.64)g/l、(41.39±4.78)g/l,较治疗前明显升高(p<0.01)。3.3至随访10个月时,患者的甘油三酯较治疗前降低(p<0.05),而至随访12个月时,患者的胆固醇及甘油三酯均较治疗前降低(p<0.05)。3.4患者在治疗过程中白细胞、血红蛋白、血小板、血糖、肌酐、估算肾小球滤过率稳定,各指标与治疗前差异无统计学意义(p>0.05)。4研究对象临床缓解情况4.1在治疗过程中,72例患者中共有59例获得缓解,总体有效率为81.9%(59/72),其中第1、2、3、6、8、10、12个月分别有15、29、35、55、56、54、53例患者获得缓解,缓解率分别为20.8%、40.3%、48.6%、76.4%、77.8%、75.0%、73.6%。入选患者在治疗第1、2、3、6、8、10、12个月时,分别有2、6、11、24、29、34、37例患者获得完全缓解,完全缓解率分别为2.8%、8.3%、15.3%、33.3%、40.3%、47.2%、51.4%。4.272例难治性imn患者中,56例(77.8%)患者血清抗pla2r抗体阳性,16例(22.2%)患者血清抗体阴性。56例抗体阳性患者治疗随访第1、2、3、6、8、10、12个月的缓解率分别为17.9%、33.9%、41.1%、73.2%、76.8%、73.2%、73.2%。16例抗体阴性患者治疗随访第1、2、3、6、8、10、12个月缓解率分别为31.3%、62.5%、75.0%、87.5%、81.3%、81.3%、75.0%。抗体阳性组与抗体阴性组缓解率在随访2个月、3个月差异有统计学意义(P<0.05),3个月之后差异无统计学意义(P>0.05)。5研究对象复发情况59例获得缓解的患者随访过程中,1例患者在治疗第10个月时失随访,余58例患者均进行规律随访。5例(8.6%)患者出现蛋白尿复发,其中1例患者达到完全缓解后复发,该患者在随访第12个月时复发。4例患者达到部分缓解后复发。6不良事件随访期间,72例研究对象中共有11例患者发生了17次不良事件,其中震颤8例(47.1%)、感染5例(29.4%)、血糖升高2例(11.7%)、肌酐升高1例(5.9%)、肝酶升高1例(5.9%)。其中5例感染患者中包括肺部感染3例(17.6%)、皮肤真菌感染1例(5.9%)、泌尿系感染1例(5.9%)。这些患者在经过对症处理及调整药物剂量后症状均得到缓解。结论:1.多靶点免疫抑制剂疗法可以提高难治性特发性膜性肾病患者的缓解率,副作用小,为临床难治性特发性膜性肾病的治疗提供了新思路。2.多靶点免疫抑制剂疗法可更快的诱导血清抗PLA2R抗体阴性的患者达到缓解。