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目的：淀粉样前体蛋白（APP）经过β-分泌酶和γ-分泌酶水解，释放出Aβ肽。Aβ肽是淀粉斑的核心成分，它的过多生成或聚集被认为是阿尔茨海默病致病的主要原因。APP蛋白还有另一条非淀粉样蛋白加工途径，在这条途径中，它被α-分泌酶和γ-分泌酶连续水解。由于α-分泌酶的水解APP位点在Aβ肽内部，因此，可以减少Aβ肽的生成。目前，已经证实去整合素和金属蛋白酶10（ADAM10）是神经元的组成型APP α-分泌酶。但是，ADAM10缺失究竟对成年神经细胞的功能造成何种影响迄今不清楚，为此，我们利用本室建立的成年大脑神经细胞特异性ADAM10基因敲除小鼠（ADAM10cKO）模型研究ADAM10基因缺失对APP代谢水平和小鼠学习记忆的影响。方法：利用PCR方法鉴定ADAM10cKO小鼠的基因型。鉴定出的纯合子小鼠用于后续的实验研究。按照常规的组织学方法，取3、6、9和12月龄ADAM10cKO小鼠和野生型C57BL/6J小鼠（WT）的大脑，经过固定、脱水、透明、石蜡包埋、切片和HE染色，观察ADAM10cKO小鼠和WT小鼠大脑海马和皮层组织的形态结构，以及皮层第5层和海马神经元数量的变化。分别取7、9、11、12、13和15月龄ADAM10cKO小鼠和ADAM10Fl/Fl对照小鼠的大脑，经过固定、脱水、透明、石蜡包埋、切片和免疫组织化学染色，观察β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑皮层和海马组织中的分布，并分析Aβ沉积与年龄的关系。分别提取20月龄的ADAM10cKO小鼠和ADAM10Fl/Fl小鼠的皮层和海马组织蛋白，采用Western blotting方法定量测定APP和Aβ肽的含量，分析ADAM10基因缺失对APP代谢的影响。分别取10月龄ADAM10cKO小鼠和WT小鼠各9只进行水迷宫实验，通过检测逃避潜伏期、目标象限（原先放置平台的象限）停留的时间百分比和1min内穿过平台次数评价两组小鼠的学习和记忆能力。结果：HE染色结果表明，3、6、9和12月龄ADAM10cKO小鼠大脑皮层和海马的形态结构未见明显异常，但是，皮层第Ⅴ层的神经元数量随着年龄的增大而减少，海马神经细胞减少更为明显。免疫组织化学实验结果显示，7、9、11、13和15月龄ADAM10cKO小鼠与同龄的ADAM10Fl/Fl对照小鼠相比，其大脑皮层和海马未见淀粉斑，但在神经细胞内可溶性Aβ肽呈年龄依赖性增加。可溶性Aβ肽的含量在两种小鼠的海马和皮层的神经细胞中表现出差异。Western blotting实验结果表明，ADAM10cKO小鼠与ADAM10FL/FL小鼠比较，其成熟与非成熟的全长APP蛋白含量在海马中分别减少73.0%和62.3%（P﹤0.01），但是，在大脑皮层中，成熟与非成熟的全长APP蛋白含量变化不明显；ADAM10cKO小鼠大脑皮层和海马中Aβ肽总含量分别增加20.45%和27.21%（P<0.05和P<0.01），皮层中Aβ1-38、 A β1-40和A β1-42肽的含量分别增加32.85%、25.37%和80.95%(P<0.05，P<0.05和P<0.01)，海马中Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42肽的含量分别增加41.67%、38.36%和22.22%（P﹤0.05），呈现明显差异。水迷宫实验结果显示,在训练期间，ADAM10cKO小鼠的平均潜伏期比WT小鼠的时间长，第2天和第3天分别表现出明显差异（P﹤0.05和P﹤0.01）。在测试期间，ADAM10cKO小鼠和WT小鼠相比，其平均穿越平台的次数少，并且，平均停留目标象限时间的百分比低，均呈现明显差异（P﹤0.05）。结论：ADAM10基因缺失导致成年小鼠大脑皮层和海马的神经细胞数目明显减少。APP含量在大脑皮层中无变化，而在海马中明显减少，可能是海马神经元过多丢失所致。可溶性Aβ肽含量呈年龄依赖性增加，是神经退化和认知功能受到损害的主要原因。