研究背景急性胸痛是国内外急诊科最常见的就诊症状之一,且病因构成复杂,危险性悬殊极大,包括短期主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生率高的高危胸痛,如急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)、主动脉夹层等,以及有急性情况但MACE发生率低的低危胸痛,如胃食管反流、肋间神经痛等。急诊科是救治急性胸痛患者的重要战场,需要对患者进行正确评估,根据风险分层来选择不同的分流方向。既往研究显示,有2%～5.3%的ACS患者因在急诊离院而漏诊,其30天死亡风险是住院ACS患者的近2倍。与此同时,60%～80%的急性胸痛并非ACS,不需要进行过多检查和长时间留观。因此,高危患者不应漏诊,但也不能盲目将所有胸痛患者均认定为高危而延长留观时间并进行过度检查,应尽可能多的筛检出适合尽早离院的低危患者,减轻急诊拥堵和资源浪费。高危胸痛漏诊率体现的是风险分层的安全性问题,漏诊率小于1%是目前国际上普遍认可的安全性界值,即风险评估策略判定患者是高危的灵敏度应在99%以上。而识别低危患者的比例(被识别为低危患者数/被评估所有患者数)反映的是风险分层的有效性。其中,安全性更重要,要优先满足。在急性胸痛初始风险评估中,风险评分是临床上应用最广泛的客观工具,变量信息容易获得、计算过程简单且性能指标容易量化。常用风险评分包括:GRACE(Global Registry of Acute Coronary Events)、TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction)、HEART(History,Electrocardiograph,Age,Risk factors,Troponin)和 EDACS(Emergency Department Assessment of Chest pain Score)评分。在风险评分的基础上,结合初始心电图(electrocardiograph,ECG)和系列心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTn)检测,可形成识别低危患者更为安全、有效的加速诊断方案(accelerated diagnostic protocols,ADP),如 ADAPT-ADP、EDACS-ADP和HEART-Pathway。这些风险评估模型均源自国外胸痛或ACS患者,并在相应的衍生队列和多个验证队列中表现出较为优异的胸痛风险分层能力。但是,上述风险评估模型在中国胸痛患者中的安全性和有效性尚未被系统验证,无法真正应用于中国急诊临床。部分模型仍存在问题,例如GRACE评分有6种不同的计算模型来预测ACS患者的不同时段的不同结局,但未能验证哪种模型对急性胸痛患者的危险分层更适用;HEART评分中关于症状学的变量未能明确说明哪些特点是典型的心肌缺血表现,也未能证明哪种组合形式更为合理有效。另外,由于人群疾病构成、医疗制度及变量信息获取方面的差异,已有预测模型很难做到在任何一个外部人群队列中都表现良好,基于中国胸痛患者队列创建新的风险评估模型将更有利于优化中国急性胸痛患者的风险分层和科学管理。因此,本研究基于中国胸痛患者的代表性人群队列,验证并比较已有模型在中国胸痛患者中整体风险分层能力,评估已有模型识别低危胸痛患者的安全性及有效性,探索症状学变量的更优组合形式,并创建符合中国胸痛患者特点的新的评估模型,以期提高分流的安全性及有效性,改善患者预后和医疗资源配置。研究方法研究设计本研究为前瞻性队列研究,共分为两部分:第一部分验证并比较已有模型在中国胸痛患者中的风险分层能力,数据来源于中国急性胸痛急诊评估与管理(Evaluation and Management of Patients with Acute ChesT pain in China,EMPACT)研究具有山东代表性的21家公立医院。队列入组时间为2015年8月至2017年9月。第二部分为创建新的风险评估模型并进行验证。创建模型的数据来源于EMPACT研究,验证模型的数据来源于与EMPACT研究同时期的具有相同入选排除标准的山东省外6家三级甲等医院。本项目已通过各参与单位医学伦理审核和批准。所有入组患者均签署知情同意书。入排标准队列入选标准:①18岁以上;②急诊科就诊;③有急性胸痛或ACS相关症状;④24小时内有症状发生;⑤签署知情同意书。队列排除标准:①外伤引起的胸痛;②风湿病或癌症引起的持续性或反复发作的胸痛;③自其他二级或三级医院转来;④于入组后30天内再次就诊。用于数据分析的排除标准:①缺失cTn、ECG及生命体征等信息;②失访;③诊断为ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)。数据采集与质控对所有研究期内参与医院急诊科就诊的急性胸痛患者进行连续性筛查,使用标准化病例报告表(casereportform,CRF)进行数据采集。患者入组后30天进行电话随访。通过连续性登记质控、现场培训、现场核查、线上及线下的中心数据监测等方式,对数据采集的进度和质量进行实时质量控制。风险评估模型GRACE、TIMI、HEART 及 EDACS;基于 1 次 cTn 检测的 ADP,基于 2 次cTn检测的ADP。识别低危胸痛的界值为:GRACE≤109;TIMI=0;HEART≤3;EDACS<16;ADAPT-ADP:TIMI=0 且 cTn(-)且 ECG(-);mADAPT-ADP:TIMI≤1 且 cTn(-)且 ECG(-);EDACS-ADP:EDACS<16 且 cTn(-)且 ECG(-);HEART-Pathway:HEART≤ 且 cTn(-)且 ECG(-)。结局与裁定30天内MACE,包括全因死亡、急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)、紧急血运重建、心脏骤停和心源性休克。临床事件裁定委员会的两名高年资心脏病学专家,分别查阅所有可以获取的病历资料对MACE进行独立裁定,如果出现裁定结果不一致,由第三名专家进行裁定。如果患者失访,则通过当地疾控中心死亡登记系统来完善生存数据。统计分析方法连续性变量用均数±标准差(mean±SD)表示,分类变量用例数(百分比)表示。患者基线特征比较时,连续性变量使用t检验,分类变量使用卡方(χ2)检验。模型评估:①相关性:Pearson相关系数(r);②校准度:Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(Hosmer-Lemeshow goodness of fit test,HLT);③区分度:受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)的曲线下面积(area under the curve,AUC);④重分类:净重分类改善度(net reclassification improvement,NRI)和综合区分改善度(integrated discrimination improvement,IDI);⑤安全性及有效性:确定已有模型在低危界值水平上对MACE预测的灵敏度及识别低危患者的比例。模型创建:①新型胸痛症状评分(new chest pain symptom score,nCPSS)的构建:通过两阶段多元Logistic回归,将症状学多个方面的胸痛特点有效整合形成nCPSS评分;②EMPACT评分构建:通过变量探索及多元Logistic回归分析,确定30天MACE的独立预测因子,根据β值对各变量权重进行赋值,形成EMPACT评分,使用10折交叉验证法对模型进行内部验证。计算EMPACT评分在不同界值下的灵敏度及低危患者识别比例,并与GRACE、TIMI及HEART评分进行比较。对EMPACT评分的区分度、安全性及有效性进行外部验证。P值小于0.05(双侧显著性检验),认为具有统计学意义。所有统计分析均采用 SAS V.9.4(SAS Institute Inc.,Cary,North Carolina,USA)或 MedCalc V.18.11.3(MedCalc Software,Ostend,Belgium)进行。结果入选人群2015年8月至2017年9月,共有13918例急性胸痛患者在山东省内21家医院的急诊科就诊,5569例患者不符合入选标准或符合排除标准,共入组8349例患者。其中1877例患者因缺失cTn、ECG、生命体征或者随访信息被排除,1573例患者因诊断为STEMI被排除。最终有4899例进入数据分析。结局有1096例(22.4%)患者在入组后30天内发生了 MACE,包括103例(2.1%)死亡,997例(20.4%)有就诊时AMI,27例(0.6%)新发或再发AMI,83例(1.7%)接受紧急血运重建,66例(1.3%)心源性休克及62例(1.3%)心脏骤停。已有模型的整体评估与比较GRACE(IHDthMI)、TIMI、HEART 及 ED ACS 评分与 MACE 实际发生率之间有显著的线性正相关(r 0.94～0.97,P<0.001)。HEART评分的模型拟合度较好(P=0.676)。GRACE(IHDthMI)预测 30 天 MACE 的 AUC 为 0.81(0.80,0.82),显著优于其他 5 种 GRACE 评分(P<0.001)。HEART、TIMI 及 EDACS评分的 AUC 分别为:0.78(0.77,0.80),0.68(0.66,0.69),0.62(0.60,0.63)。GRACE(IHDthMI)与各模型之间AUC差异均有统计学意义(P<0.001)。GRACE(IHDthMI)较其他评分有更优的胸痛患者风险重分类(NRI和IDI阳性,P<0.001)。已有模型的安全性及有效性GRACE(IHDthMI)<109可识别2064例(42%)患者为低危,灵敏度为0.900(0.880,0.917);TIMI=0可识别535例(11%)患者为低危,灵敏度为0.980(0.970,0.987);HEART≤3可识别957例(20%)患者为低危,灵敏度为0.965(0.953,0.975)。GRACE(IHDthMI)≤56 灵敏度为 0.990(0.982,0.995),仅识别7%患者为低危;HEART<1灵敏度为0.999(0.995,1.000),但识别低危患者的比例仅为3%。基于 1 次 cTn 结果的 ADAPT-ADP,mADAPT-ADP,EDACS-ADP 及 HEART-Pathway,仍未实现灵敏度≥99%。具有系列cTn检测的患者仅1824例,在这些患者中,基于2次cTn结果的各ADP安全性均达到灵敏度≥99%,但识别低危患者的比例很低(5%～11%)。nCPSS评分的创建与评估采用两阶段多元Logistic回归分析开发了包含症状学7个方面的胸痛症状评分(nCPSS)。各变量赋值情况为:性质:压榨样/压迫性/闷痛/烧灼样/胀痛/酸痛(1),针刺样(-2);位置:胸部正中(1);程度:重度疼痛(2);时间:持续性或≥20min(2);伴随症状:出汗(2),呕吐(2),呼吸困难(1),头晕(-3),心悸(-1);诱发因素:情绪/紧张(-2),深吸气/咳嗽(-6);缓解因素:无缓解因素(1)。nCPSS 预测 30 天 MACE 的 AUC 为 0.70(0.68,0.71),显著优于HEART评分的多种症状学变量组合形式及EDACS评分(P<0.001)。EMPACT评分的创建与验证经变量探索及多元Logistic回归分析,年龄、性别、nCPSS、危险因素个数、首次ECG及首次cTn进入最终EMPACT模型,各变量权重分别为,年龄(1),男性(2),nCPSS(1),危险因素个数(1),ECG新发缺血(3)及首次cTn阳性(10)。在创建队列中(n=4899),EMPACT预测30天MACE的AUC为0.88(0.87,0.89),显著优于 GRACE(IHDthMI)、HEART 及 TIMI 评分(P<0.001)。EMPACT≤4可识别677例(14%)患者为低危,灵敏度为0.994(0.987,0.997)。EMPACT≤5且首次ECG(-)且首次cTn(-)可识别866例(18%)患者为低危,灵敏度为0.991(0.983,0.996)。在相同灵敏度水平上(99%、98%及95%),EMPACT识别的低危患者的比例及特异度显著高于其他模型。在验证队列中(n=758),EMPACT 预测 30 天 MACE 的 AUC 为 0.87(0.85,0.89)。EMPACT≤4可识别101例(13%)患者为低危,灵敏度为1.000(0.978,1.000)。结论在中国急性胸痛患者队列中,GRACE及HEART评分对于高危和低危患者的整体区分能力良好,其中GRACE(IHDthMI)最优。已有评分均不能在中国人群中安全、有效的识别低危胸痛患者。本研究创建的nCPSS评分有效重组了胸痛复杂的症状学特点,优于HEART评分的症状学变量和EDACS评分,充分体现了症状学的独立性和预测优势。基于中国胸痛患者队列创建的风险评估模型EMPACT评分,对高危和低危患者的整体区分能力显著优于已有模型,且能实现安全、有效的识别低危患者。