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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性、炎症性、系统性自身免疫病。T、B淋巴细胞的紊乱在RA的病程进展中发挥着重要作用。近年来,B淋巴细胞在RA致病机制中的作用逐渐得到了人们的广泛重视。研究发现,B淋巴细胞具有识别抗原和向T细胞递呈抗原的能力,能够提供共刺激信号协助T淋巴细胞激活,可以分泌肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)等炎症因子和产生类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide,抗-CCP)等自身抗体以及在异位生发中心(germinal center, GC)反应中的促进作用。B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)及其同系物增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand, APRIL)在B淋巴细胞的发育、分化和成熟过程中发挥着重要作用。研究发现,BLyS和APRIL水平的异常与RA、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)等自身免疫病的发病密切相关。由BlyS的受体跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(transmembrane activator or calcium-modulating cyclophylin ligand-interactor, TACI)的胞外段和人免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig) G1的Fc段通过生物工程技术构成的TACI-Ig融合蛋白作为一种诱骗受体,能够竞争性结合BLyS、APRIL,并且中和BLyS与APRIL的活性。研究发现,TACI-Ig不仅可以抑制B淋巴细胞的发育和分化,减少成熟B淋巴细胞的数量,还可以抑制部分T淋巴细胞的激活。进一步研究发现,TACI-Ig显著缓解小鼠胶原性关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)和SLE小鼠的疾病表现,改善其病理特征。目前,有关TACI-Ig (atacicept)治疗RA和SLE等自身免疫病的临床试验正在研究中。佐剂性关节炎(adjuvant arthritis, AA)不同于CIA,它是一种主要以T淋巴细胞和中性粒细胞介导的,以细胞免疫为优势的实验性关节炎模型,迄今为止,尚无有关TACI-Ig对大鼠AA治疗作用的报道。本实验以AA大鼠为研究对象,探讨TACI-Ig如何通过影响大鼠脾脏中辅助性T淋巴细胞(T helper lymphocyte, Th)相关炎症因子和浆细胞产生的Ig水平进而发挥对AA继发性炎症的治疗作用。目的:观察TACI-Ig对AA大鼠的关节炎评价、病理学表现、脾脏和胸腺指数的改善作用;观察TACI-Ig对AA大鼠脾脏中BLyS,Th17相关细胞因子IL-17,Th1相关细胞因子干扰素(interferon-gamma, IFN-γ)以及IgG1、IgG2a、IgM水平的影响;分析关节炎评价与脾脏中BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG1、IgG2a、IgM水平的相关性;从整体、器官和细胞因子的水平上,探讨TACI-Ig对大鼠AA的治疗作用及初步机制。方法:通过大鼠右后足跖皮内注射完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant, CFA)建立大鼠AA模型。模型建立成功后,将大鼠分为正常对照组,模型对照组,TACI-Ig (0.7、2.1、6.3 mg/kg)治疗组,rhTNFR:Fc (2.8 mg/kg)阳性药对照组,IgG-Fc (6.3 mg/kg)阴性药对照组,各给药组均采用皮下注射方式,两天给药一次。通过关节炎评分和足爪肿胀数评价大鼠AA的病变情况;通过苏木素和伊红(hematoxylin andeosin, HE)染色显微镜下观察脾脏和踝关节的组织病理学变化;计算脾脏指数和胸腺指数;采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测AA大鼠脾脏中BLyS、IL-17、IFN-γ和IgG1、IgG2a、IgM的水平变化。采用Spearman相关系数分析关节炎评分与脾脏中BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG1、IgG2a、IgM水平的相关性。结果:1 TACI-Ig缓解AA大鼠的关节炎表现,改善脾脏和踝关节组织病理学表现,降低脾脏指数AA大鼠的继发性炎症反应发生在造模后第15天左右。AA大鼠的关节炎评分和足爪肿胀数显著升高;组织病理学表现为光学显微镜下脾脏白髓中动脉周围淋巴鞘(periarterial lymphatic sheath, PALS)和边缘区(marginal zone, MZ)增厚,淋巴小结增多增大,GC形成,踝关节滑膜组织中滑膜细胞增生明显、层次增多、炎症细胞浸润、血管翳形成、关节软骨和骨破坏;脾脏指数显著增加。TACI-Ig降低AA大鼠的关节炎评分和足爪肿胀数,改善脾脏和踝关节滑膜的病理表现,降低脾脏指数。2 TACI-Ig降低AA大鼠脾脏中BLyS、IL-17、IFN-γ和Ig的水平AA大鼠脾脏中的BLyS水平较之于正常大鼠显著升高,IL-17、IFN-γ和IgG1、IgG2a、IgM的水平也显著升高。TACI-Ig降低AA大鼠脾脏中升高的BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG1、IgG2a、IgM的水平。相关性分析表明,AA大鼠关节炎评分的降低与TACI-Ig降低AA大鼠脾脏中升高的BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG2a水平密切相关。结论:1 TACI-Ig降低AA大鼠的关节炎评分和足爪肿胀数,改善脾脏和踝关节的病理表现,降低脾脏指数。2 TACI-Ig降低AA大鼠脾脏中升高的BLyS、IL-17、IFN-γ和IgG1、IgG2a、IgM的水平。3相关性分析表明,AA大鼠关节炎评分的降低与TACI-Ig降低AA大鼠脾脏中升高的BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG2a水平密切相关。以上结果表明,TACI-Ig可能是通过降低AA大鼠脾脏中升高的BLyS、IL-17、IFN-γ、IgG2a的水平进而发挥对AA的治疗作用。