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近年来,集约化养殖的迅速发展导致环境持续恶化,细菌性疾病日益流行,嗜水气单胞菌作为危害我国淡水水产养殖业发展的主要致病菌,极易感染水生动物且致死率较高。水产养殖中常用的酰胺醇类抗菌药以甲砜霉素、氟苯尼考为主,并以其抗菌谱广、分布广泛、吸收迅速等特点,已被广泛应用于大宗淡水鱼类细菌性疾病的治疗中。在临床疾病防治过程中,抗菌药物滥用现象严重,导致细菌耐药性不断产生,药物疗效也明显降低。药代/药效动力学联合模型是制定抗菌药用药方案的主要研究手段,对优化水产养殖临床用药方案具有指导意义。本研究应用药代学(PK)参数与以防耐药突变浓度(MPC)、耐药选择窗(MSW)理论为基础的药效学(PD)参数相结合的方法,制定甲砜霉素、氟苯尼考防治鲫、草鱼细菌性败血症防耐药突变用药方案。1鲫细菌性疾病控制中甲砜霉素用药方案的研究甲砜霉素对致病性嗜水气单胞菌AH10菌株的体外药效学参数为:最小抑菌浓度(MIC)为1.0μg/m L;最小杀菌浓度(MBC)为2.0μg/m L;2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效应(PAE)分别为(1.30±0.13)h、(1.83±0.14)h、(2.1±0.12)h;防细菌耐药突变浓度(MPC)为8.0μg/m L;防耐药突变选择窗(MSW)为1.0-8.0μg/m L。在试验水温(22±1)℃条件下,对鲫口灌20mg/kg、30mg/kg、40 mg/kg体质量的甲砜霉素,血清中主要的动力学参数为:消除半衰期(T1/2β)分别为11.636、27.813、35.88 h;分布半衰期(T1/2α)分别为0.89h、0.408h、1.762h;达峰时间(Tmax)分别为1.0h、0.5h、0.5h;血药浓度峰值(Cmax)分别为14.917μg/m L、17.685μg/m L、24.218μg/m L。药时曲线下面积(AUC24)分别为89.539μg/m L·h、174.56μg/m L·h、251.68μg/m L·h。甲砜霉素在鲫各组织中均表现出吸收迅速、消除缓慢、分布广泛等特点。药代/药效联合参数结果:血药浓度峰值与MIC的比值(Cmax/MIC)分别为14.92、17.69、24.22;24h药时曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)分别为89.539、174.560、251.682。24 h内血药浓度大于MPC的维持时间分别为3h、8h、22 h;综合血药浓度维持MPC以上的时间、AUC24/MIC>125或Cmax/MIC>8等指标,建议甲砜霉素控制鲫细菌性败血症的防耐药用药方案为:剂量40 mg/kg,一日一次。根据肌肉内甲砜霉素的药动学方程,药残达到国家限量标准所需时间约为15d,所以在本试验水温(22±1)℃下,建议休药期不低于15 d。2氟苯尼考在鲫、草鱼细菌性疾病控制中临床给药方案的研究氟苯尼考对致病性嗜水气单胞菌CAAh01的体外药效学参数为:最小抑菌浓度(MIC)为0.5μg/m L,最小杀菌浓度(MBC)为1.0μg/m L,防细菌耐药突变浓度(MPC)为6.0μg/m L,防耐药突变选择窗(MSW)为0.5-6.0μg/m L。2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效应(PAE)分别为(1.44±0.12)h、(1.76±0.11)h、(2.32±0.13)h。在试验水温(22±1)℃条件下,对鲫、草鱼按10mg/kg、20mg/kg、30 mg/kg体重剂量口灌氟苯尼考后,鲫血清中的主要药代学参数为:消除半衰期(T1/2β)分别为92.108h、32.66h、46.86 h;分布半衰期(T1/2α)分别为2.175h、0.829h、0.624h;达峰时间(Tmax)分别为4.0h、2.0h、2.0h,峰浓度(Cmax)分别为7.79μg/m L、10.66μg/m L、15.62μg/m L;药时曲线下面积(AUC24)分别为88.53μg/m L·h、132.95μg/m L·h、213.25μg/m L·h。氟苯尼考在鲫血清中表现为吸收迅速、代谢消除缓慢。药代/药效联合参数结果:24h药时曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)分别为177.06、265.90、426.50;血药浓度峰值与MIC的比值(Cmax/MIC)分别为15.59、21.32、31.24;血药浓度大于MPC的维持时间分别为5h、8h、24 h。在草鱼血清中的主要动代学参数为:消除半衰期(T1/2β)分别为20.11h、11.655h、8.28h;分布半衰期(T1/2α)分别为2.63h、2.26h、3.13h;达峰时间(Tmax)分别为6.0h、4.0h、1.0h,峰浓度(Cmax)分别为2.37μg/m L、5.04μg/m L、9.99μg/m L;药时曲线下面积(AUC24)分别为19.30μg/m L·h、37.54μg/m L·h、60.97μg/m L·h。氟苯尼考在草鱼体内表现出吸收迅速、代谢消除较快。药代/药效联合参数结果:24h内药时曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)分别为38.60、75.08、121.94;血药浓度峰值与MIC的比值(Cmax/MIC)分别为4.75、10.08、19.99;血药浓度大于MPC的维持时间分别为0h、0h、3 h;综合血药浓度维持MPC以上的时间、药代/药效联合参数指标,结果表明,氟苯尼考适用于鲫细菌性疾病的防治,其防突变用药方案为:剂量30 mg/kg,每日一次给药,休药期不低于20 d。而对于草鱼细菌性疾病的防治,氟苯尼考不宜连续使用。