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pH敏感聚合物对脂质体表面进行修饰可赋予脂质体pH敏感性。pH敏感聚合物脂质体可进一步加强高渗透滞留效应(EPR)的被动靶向作用,但存在着稳定性差,肝/脾蓄积等问题。Lo等合成了生物素-聚乙二醇-生物素交联剂,并利用生物素(Bio)与聚合物侧链上的组氨酸形成的氢键,使交联剂在脂质体表面形成一层保护膜,提高了脂质体的稳定性。同时,该氢键具有pH敏感性,在弱酸性环境下,氢键断裂暴露出生物素,可提高脂质体的靶向性,减少肝/脾蓄积。该设计显著增加了脂质体在肿瘤部位的积累,在肝脏中的蓄积也有所减少,但仍存在着较大的肝蓄积。本文基于以上思路并结合苯亚胺键的酸敏性,设计了一种双重pH敏感性聚合物,即以胆固醇(Chol)为末端,甘氨酸/组氨酸(Gly/His)修饰,聚乙二醇单甲醚(mPEG)接枝的聚(N-2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA),胆固醇-聚[(N-2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-co-甘氨酸-组氨酸]-聚乙二醇单甲醚(Chol-P(HPMA-co-Gly-His)-mPEG)。mPEG通过pH敏感的苯亚胺键与该聚合物的主链PHPMA相偶联。该聚合物与生物素修饰的Chol-PHPMA(Chol-P(HPMA-co-Bio))一起通过胆固醇锚定至磷脂双分子层上可制备具有双pH敏感性和主动靶向性的脂质体,以期望能够进一步减少其肝/肾蓄积。为完成这一pH敏感性聚合物的设计,本文的工作主要包括以下内容:1.以2-巯基乙胺盐酸盐为链转移剂,通过RAFT聚合方法合成了PHPMA,考察了链转移剂(CTA)的用量、链转移剂与引发剂(INI)的比例、温度、时间对PHPMA的分子量及其分布的影响。采用凝胶渗透色谱(GPC)进行分子量及分布进行测定,结果表明该聚合物分子量可控,多分散系数在1.9~3.0之间。2.合成丁二酸胆固醇单酯,并进一步合成胆固醇丁二酸活性酯(Chol-NHS),分别对其结构进行表征;采用胆固醇丁二酸活性酯与PHPMA进行酰胺化反应合成以胆固醇为末端的PHPMA(Chol-PHPMA),并考察胆固醇丁二酸活性酯与PHPMA的投料比对转化率的影响,n(Chol-NHS):n(PHPMA)=1:12.5时转化率最高,最高为46.6%。3.合成N,N-Di-Boc-组氨酸(Di-Boc-His)和Chol-P(HPMA-Bio),并分别对其结构进行表征;合成Chol-P[HPMA-co-(Boc-Gly)],采用三氟乙酸(TFA)进行脱Boc保护研究,实验证明以DMSO为溶剂时脱Boc保护效果较好;合成Chol-P[HPMA-co-(Boc-Gly)-(Di-Boc-His)],TFA(以DMSO为溶剂)脱Boc保护合成Chol-P(HPMA-co-Gly-His),1H NMR进行结构表征。4.合成甲氧基聚乙二醇苯甲醛(mPEG-CHO),并考察4-甲酰基苯甲酸(p-CBA)与mPEG摩尔比对转化率的影响,n(mPEG):n(p-CBA)=1:8时转化率最高,最高可达90.4%,收率为24.73%。并对双pH敏感聚合物Chol-P(HPMA-co-Gly-His)-mPEG及其对照物Chol-P(HPMA-co-Gly)的和合成进行了探索。目前,本文目前已完成了前三部分的内容,第四部分mPEG-CHO的合成及其优化已经完成。Chol-P(HPMA-co-Gly-His)-mPEG和Chol-P(HPMA-co-Gly)合成仍在进一步的探索过程中。