厚朴是木兰科植物厚朴Magnolia officinalis Rehd et Wils.或凹叶厚朴(Magnolia officinalis subsp.biloba Rehd.et Wils,Cheng et Law)的干燥枝皮、干皮或根皮。厚朴为传统的芳香化湿药,性味苦、辛、温,具有化湿行滞,温中下气的功能。据《神农本草经》记载,厚朴主治食积气滞,腹胀便秘,湿阻中焦,脘痞吐泻,痰壅气逆,胸满喘咳。现代药理学研究表明,厚朴具有抗菌、抑制炎症反应、抗病毒、抗过敏、影响胃肠活动、肌肉松弛和中枢抑制等作用。其所含主要化学成分为挥发油成分80多种,主含β-桉油醇。新木脂素酚类成分,约占药材总量的5%,包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、四氢厚朴酚等20余种,9种生物碱,树脂类成分以及少量皂苷等。厚朴是治疗代谢性疾病的重要药物,但是目前国内外尚未见有关厚朴治疗代谢性疾病物质基础的研究报道,即厚朴治疗代谢性疾病的药效物质基础和作用机制均尚不清楚。中医临床主要用厚朴治疗胸腹满闷、止痛、健胃、下气降逆。厚朴的健胃化湿与中医从脾虚痰湿论治2型糖尿病十分吻合,但其具体机制和药效物质基础尚完全未知,本论文将以上述中医药从脾虚痰湿论治2型糖尿病为指导,深入和系统的研究其物质基础和作用机制。在上述中医药理论指导下,本论文选择传统芳香健脾化湿药厚朴为研究对象,对其降血糖药效及其药效物质基础进行了深入研究。结果表明厚朴的主要成分和厚朴酚具有非常显著的降血糖药效,其发挥药效的机制是部分激动过氧物酶体增殖体激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)。PPARs是核受体超家族配体依赖激活核转录因子。目前已发现有α、β/δ和γ三种亚型。PPARs被证实在很多病理生理过程中发挥调控作用,如糖、脂及胆固醇代谢,PPARs是治疗人类代谢疾病关键靶点。由于目前临床应用的胰岛素增敏剂专属和完全激动PPARγ受体,因而在发挥治疗2型糖尿病疗效同时,具有增加体重、心衰等严重不良反应。PPARα、γ双和/或PPARα、γ、δ三靶点部分激动剂可以克服这一局限,因而寻找PPAR双和/或三靶点部分激动剂成为该领域研究热点。本论文在前期虚拟筛选和分子水平实际筛选证明厚朴新木脂素类天然分子为PPARα、γ双和/或PPARα、γ、δ三靶点激动剂的基础上,对厚朴中新木脂素类成分进行系统分离,并探索其作用机制和构效关系,进而从分子、细胞和整体动物水平验证其药效,为发现具有优良性能的新型胰岛素增敏剂,阐明和厚朴酚治疗代谢性疾病的物质基础提供依据。因此本论文通过优化厚朴的提取工艺,制备得到高纯度的和厚朴酚,将薏苡仁水溶性纤维素与和厚朴酚的配伍,初步证明了和薏胶囊的药效。采用2型糖尿病KK/Upj-AY小鼠模型,从整体动物水平,考察了和厚朴酚对2型糖尿病小鼠的糖脂代谢的影响。本论文主要包括以下部分:以和厚朴酚的含量为考察指标,采用三因素四水平正交试验法优化了和厚朴酚的提取最优工艺参数为:8倍量的80%乙醇,提取3次,每次提取2小时。运用柱色谱和重结晶等技术相结合,对和厚朴酚的精制工艺进行了系统的研究,确立了和厚朴酚的制备工艺,分离得到95%以上含量的和厚朴酚单体,并通过核磁共振波谱方法鉴定了其分子结构。提取工艺采用正交试验优化的工艺,合并3次浓缩液,得到的浸膏减压回收溶剂至相对密度1.10(50℃),向浓缩浸膏中加入10倍量的水,充分搅拌,弃去水溶解液,向浸膏中加入10倍量的95%乙醇,充分溶解,收集95%乙醇溶解液,弃去残渣,将95%乙醇溶解液减压浓缩至干,用50%乙醇萃取三次,收集50%乙醇萃取液,减压浓缩至干,残留物重结晶,制备得到和厚朴酚单体。设计正交试验,优化了薏苡水溶性纤维素最佳提取工艺参数为30倍生药量的水,加热回流提取3次,每次提取1小时。通过和薏胶囊的制剂成型性研究确立了和厚朴酚和薏苡仁的制剂工艺为:取和厚朴酚,于90℃水浴上加热至和厚朴酚完全溶解,取粉碎至80～100目的薏苡水溶性纤维素,加至溶解的和厚朴酚中,充分减半均匀,冷却至室温。采用国际公认的自发性KK/Upj-Ay糖尿病小鼠,建立2型糖尿病动物模型,利用该模型评价和厚朴酚的体内药效。研究和厚朴酚对2型糖尿病KK/Upj-AY小鼠的降血糖作用、血脂各项指标的变化以及对胰岛、附睾周脂肪及肝脏组织的影响。给予KK/Upj-AY小鼠高脂饲料造成2型糖尿病模型,通过灌胃给药35天,观察各组小鼠的相应检测指标的差异和胰腺组织病理切片。与正常组比较,模型组小鼠的血糖值显著升高(P<0.01),模型组小鼠的AUC(Area Under Curve)值明显升高(P<0.01),模型组小鼠的胰岛素表达水平显著升高(P<0.01),模型组小鼠血清总胆固醇(Total Cholesterol,TC)、总甘油三脂(Triglyceride,TG)含量及低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)含量均显著升高(P<0.01),模型组小鼠的体质量从第0周开始显著升高(P<0.01)。与模型组比较,和厚朴酚高剂量组、和厚朴酚中剂量组小鼠的血糖值均显著降低(P<0.01,P<0.05)。和厚朴酚高剂量组、和厚朴酚低剂量组小鼠的AUC值均显著降低(P<0.01,P<0.05)。和厚朴酚高剂量组、和厚朴酚中剂量组小鼠血清胰岛素表达水平显著降低(P<0.0l)。和厚朴酚低剂量组、和厚朴酚中剂量组及和厚朴酚高剂量组小鼠血清TC含量均显著降低(P<0.01)。和厚朴酚低剂量组、和厚朴酚中剂量组小鼠血清TG含量均显著降低(P<0.01,P<0.05)。和厚朴酚中剂量组小鼠血清LDL含量显著降低(P<0.05)。和厚朴酚高剂量组小鼠血清高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)含量显著升高(P<0.05)。和厚朴酚高剂量组小鼠的体质量从第2周开始显著降低(P<0.0l)。证明了和厚朴酚具有降低2型糖尿病KK/Upj-AY小鼠血糖值的作用,还具有改善血脂紊乱导致的胰岛素抵抗作用,同时没有诱导小鼠体质量增加。特别是通过体质量比较,以及血脂水平的测定,证明和厚朴酚在显著降低模型动物血糖的同时,能够显著减轻模型动物体重,显著降低总胆固醇,甘油三脂,低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白水平,从而实现对糖脂的同步调整,从而避免了罗格列酮等PPARy专属激动剂类胰岛素增敏剂所具有的体重增加、水肿、心衰等一系列严重的不良反应。