【摘 要】
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【目的】收集行新辅助化疗（NACT）后广泛性子宫切除术的宫颈癌患者NACT前后的肿瘤组织,利用七色免疫组化技术,分析NACT前后配对肿瘤组织样本中免疫指标的改变,评估NACT对免疫微环境的影响,探究其与NACT治疗反应性及临床预后的关系,为寻找新的免疫治疗靶点、扩大NACT敏感人群提供理论依据。【方法】收集FIGO分期为IB3、IIA2、IIB及以上期别的宫颈癌患者,患者行1~2疗程的NACT后行
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【目的】收集行新辅助化疗（NACT）后广泛性子宫切除术的宫颈癌患者NACT前后的肿瘤组织,利用七色免疫组化技术,分析NACT前后配对肿瘤组织样本中免疫指标的改变,评估NACT对免疫微环境的影响,探究其与NACT治疗反应性及临床预后的关系,为寻找新的免疫治疗靶点、扩大NACT敏感人群提供理论依据。【方法】收集FIGO分期为IB3、IIA2、IIB及以上期别的宫颈癌患者,患者行1~2疗程的NACT后行广泛性子宫切除术。收集患者临床信息,随访获取其预后信息,分析与NACT反应性及预后的相关临床因素。获取患者NACT前后肿瘤组织标本,制备石蜡切片,利用多重免疫组化技术探究患者NACT前后免疫组分（CD3、CD8、CD4、Fox P3、CD68、CD11c、IDO-1、PD-1、PD-L1）及肿瘤组分（细胞角蛋白CK、P16）的表达情况。统计分析NACT前后各指标的变化,并探究其与NACT反应性及预后的关系。【结果】1.本研究共纳入132名患者,所有患者术前均行1~2疗程NACT。截止至2020.12月,随访过程中有24位出现复发/转移,中位无进展生存期（PFS）为23.5个月。18位患者死亡,中位总生存期（OS）为25个月。2.132名患者行NACT后,影像学及手术病理评估有反应者86人（65.2%）,无反应者46人（34.8%）。Logistic回归分析未发现与NACT反应性相关的临床因素。Cox比例风险回归模型分析患者的临床特征与患者预后的相关性,结果提示宫体转移是与PFS（HR 6.853,95%CI 1.418-33.116,P=0.017）和OS（HR 11.077,95%CI2.147-57.156,P=0.004）显著相关的因素。3.七色免疫组化技术探究患者NACT前后免疫指标的改变,共获取92例有NACT前后匹配的肿瘤标本的患者。共11个免疫组分及肿瘤组分指标分为2种配伍方案,方案1:CD8、CD4、Fox P3、PD-1、PD-L1、CK、DAPI;方案2:CD3、CD68、CD11c、IDO-1、P16、CK、DAPI。分析NACT前后各指标的改变,结果提示:在间质区、肿瘤区及总体区域,NACT可促进CD3+、CD4+、CD8+T细胞浸润,降低Treg及其在CD4+T细胞中比例,降低CD11c+树突状细胞中IDO-1分子的表达。在肿瘤区,NACT还可降低P16的阳性率。4.分析NACT反应性不同的患者中各指标的差异,结果提示在NACT治疗前,NACT有反应患者总体区域、间质区和肿瘤区均呈现CD3+T细胞高表达、CD8+T细胞低表达的状态。利用Lasso回归和Logistic回归绘制Nomogram列线图,结果显示间质区及肿瘤区CD3+高表达、间质区及总体区CD8+低表达均提示患者对NACT治疗反应性良好。分析NACT反应前后各指标的变化,发现NACT后有反应患者CD8+T细胞相较于治疗前显著升高,肿瘤区及总体区域的Treg下降更明显。利用Lasso回归和Logistic回归绘制Nomogram列线图,结果显示CD8+T细胞在治疗后显著升高、肿瘤区Treg在治疗后显著下降可协助判断患者对NACT的反应性。5.分析预后不同的患者中各指标的差异,结果提示在NACT治疗前,复发患者的CD4+及CD8+T细胞、Treg细胞、CD8+中PD-1分子均显著低于未复发患者。NACT治疗后,复发患者总体区域Treg在CD4+T细胞比例相较于治疗前未明显下降。利用Lasso回归和Logistic回归绘制Nomogram列线图,结果显示对患者预后有较高价值的指标为治疗前间质区域CD8+、Treg、Treg/CD4+、CD8+PD-1+/CD8+的阳性率,治疗前后变化对患者预后的预测性较低。【结论】1.宫颈癌NACT重塑了宫颈癌肿瘤免疫微环境。包括但不限于增加CD3+、CD4+、CD8+T细胞的浸润,降低Treg及其在CD4+T细胞中比例,降低CD11c+树突状细胞中IDO+的比例。2.患者间质区及肿瘤区CD3+高表达、间质区及总体区CD8+低表达、且CD8+在治疗后显著升高、肿瘤区Treg在治疗后显著下降均提示患者NACT反应性良好。3.患者治疗前肿瘤间质区域CD8+、Treg、Treg/CD4+、CD8+PD-1+/CD8+的低均表达,提示患者预后不良。
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