目的:脊髓损伤(Spinal Cord Injury,SCI)是临床上常见的一种严重的疾病,具有很高的发生率并且脊髓损伤一旦发生就会导致非常高的致残率,脊髓损伤后的神经和功能恢复一直是世界性难题。因为现在还没有有效的治疗和康复方法,目前仅有不到1%的脊髓损伤患者达到所有神经功能的恢复。当前,脊髓损伤治疗的瓶颈在于如何控制继发性脊髓损伤中的大量神经及其它细胞的死亡。因此,SCI后减小继发性损伤的程度,减少残存神经细胞的死亡,这可能是脊髓损伤的治疗和促进其恢复的的关键所在。目前对继发性脊髓损伤的机制仍不清楚,但是脊髓损伤后的活性氧簇(ROS)的生成和脂质过氧化是继发性脊髓损伤的一个非常重要的因素。并且研究还发现在脊髓损伤后损伤区域的细胞内铁过载,这大大增加了脊髓损伤后的氧化应激压力。最近研究表明,组织损伤后局部铁离子浓度升高,促进了氧自由基的产生,氧自由基又能够促进脂质过氧化,导致了周围组织和细胞的损伤。先前研究表明,铁螯合剂和一些抗氧化药物在脊髓损伤修复中具有一定的保护作用。然而,其机制并不清楚,制约了在临床治疗脊髓损伤的应用。根据现有继发脊髓损伤阶段的研究,近年发现的一种新的程序性死亡机制-铁死亡(Ferroptosis)可能在脊髓损伤中存在,并且铁死亡抑制剂可能能够保护脊髓损伤并且促进其修复。铁死亡在缺血再灌注型组织损伤中普遍存在,铁死亡抑制剂可以显著修复组织损伤。由于脊髓损伤中铁的超载,以及脂质过氧化,提示可能存在铁死亡途径。本课题聚焦铁死亡在脊髓损伤中的作用和机制,试图通过铁死亡抑制剂干预铁死亡,从而修复脊髓损伤。本研究的核心问题是:铁死亡在继发性脊髓损伤中的作用,阻断这一死亡途径是否可以实现脊髓损伤的修复。因此,本课题设计如下:(1)验证脊髓损伤中是否存在铁死亡;(2)铁死亡特异性抑制剂是否对脊髓损伤和神经元细胞损伤具有保护作用及其机制。方法:体内实验证明铁死亡存在于大鼠脊髓损伤中且可被铁死亡抑制剂干预。建立Wistar大鼠脊髓损伤挫伤模型,并对损伤大鼠一次性给与铁死亡抑制剂SRS16-86,BBB评分评价铁死亡抑制剂对大鼠脊髓损伤后运动功能的保护作用,免疫组织化学染色观察神经元细胞存活数量、胶质瘢痕和脊髓空洞面积,从而评价铁死亡抑制剂对脊髓损伤的保护作用。检测铁死亡标志物,证明脊髓损伤中存在铁死亡。本实验应用大鼠脊髓挫伤模型,随机分为SRS 16-86处理组、对照组、假手术组,并且在不同的时间点进行大鼠后肢功能评定(BBB评分),评价铁死亡抑制剂(SRS 16-86)对大鼠脊髓损伤的保护作用。检测ROS代谢产物4HNE的含量以及GPX4的表达。检测脊髓中铁离子含量,评价铁离子和脊髓损伤严重程度相关性。免疫荧光染色观察损伤脊髓中星型胶质细胞、神经元和少突胶质细胞。结果:成功建立大鼠脊髓损伤挫伤模型,并通过组织病理学和功能学评分进行验证;成功自行合成了铁死亡的抑制剂SRS 16-86,并通过质谱分析验证有效;使用SRS 16-86干预脊髓损伤能够减少ROS代谢产物4HNE的含量,增加损伤区域的总谷胱甘肽,减少了损伤区域的铁离子含量,并且使用SRS 16-86干预后改善脊髓损伤大鼠的行为学评分,以及改善组织病理学变化,抑制星形胶质细胞的增生,增加神经元标志物的表达,增加CNPase阳性区域的面积;并且SRS16-86还能够减少脊髓损伤区域TNF-α、IL-1β和ICAM-1的表达,抑制脊髓损伤后的炎症反应。结论:本研究初步证实在脊髓损伤中存在铁死亡这种程序性细胞死亡方式;SRS16-86能够抑制铁死亡,并且显著改善脊髓损伤后的后肢运动功能,改善组织病理学变化,保护了残存的神经细胞和保护少突胶质细胞,减少了后期星形胶质细胞的增生以及胶质瘢痕的形成。