目的：建立大鼠耐药性癫痫模型，并研究海马组织谷氨酸脱羧酶67及突触囊泡蛋白2A变化，探讨耐药性癫痫发病机制。　　方法：65只雄性SD大鼠通过杏仁核电刺激，建立慢点燃大鼠模型，分别行苯妥英钠及苯巴比妥腹腔注射，1小时后测后放电阈值（ADT），以ADT变化为标准，筛选出耐药大鼠，分为药物敏感组和耐药模型组两组，分析其行为学表现和分析其脑电图信号。取海马组织行荧光定量PCR、免疫组化检测谷氨酸脱羧酶67及突触囊泡蛋白2A变化。　　结果：　　1、行为学变化点燃过程可见大鼠由静止、闭眼、胡须动、面部抽搐发展到点头样，一侧至双侧前肢抬起、阵挛、跌倒，高度模拟了人类复杂部分性发作。　　2、脑电变化：①正常大鼠脑电无明显变化；②点燃成功大鼠出现高波幅棘慢波或棘尖波发放；耐药模型组大鼠波幅高，频率更快，持续时间更长；予点燃刺激15天后，有自发痫性放电。　　3、ADT值比较耐药模型组较药物敏感组ADT高，用药前后ADT比较差异无统计学意义；而药物敏感组ADT用药前后比较，差异有统计学意义。　　4、荧光定量 PCR检测 GAD67mRNA、SV2AmRNA耐药模型组 GAD67mRNA、SV2AmRNA表达均低于药物敏感组，GAD67mRNA两组差异无统计学意义，SV2AmRNA在两组有统计学意义。　　5、GAD67、SV2A病理切片：①观察海马CA1区，耐药模型组光镜下可见神经元排列松散紊乱，轮廓不清，变性和坏死，药物敏感组改变较轻。②耐药模型组GAD67阳性细胞数目表达较少，差异均无统计学意义。耐药模型组 SV2A阳性细胞数较低，两组比较有统计学意义。③耐药模型组 GAD67平均透光率较高，差异无统计学意义。耐药模型组SV2A平均透光率较高，两组比较有统计学意义。　　结论：　　1、通过苯妥英钠和苯巴比妥两类一线抗癫痫药物成功建立耐药性癫痈模型，是理想的难治性颞叶癫痫模型。　　2、GAD67和SV2A与GABA的合成、传递和释放环节密切相关。　　3、耐药癫痫模型海马SV2A表达下调，提示可能参与耐药性癫痫的形成与维持。