双氯芬酸钠药物树脂液体缓释制剂的研究

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本文以抗风湿消炎止痛药物双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium,DS)为模型药物,选用新型药用辅料—强碱性阴离子交换树脂为载体,制备了双氯芬酸钠药物树脂液体缓释制剂,并对该制剂体内外动力学行为及释药机制等进行了研究。具体内容如下:1)建立了紫外分光光度法用于树脂载药、体外释放及含量的测定,为处方筛选提供理论依据及方法学基础;建立了灵敏、可靠的高效液相色谱法,进行体内血药浓度检测。2)分别采用静态法与动态法制备药物树脂复合物,考察了各关键因素对载药速度及程度的影响,并对离子交换反应的动力学及热力学进行了研究,结果表明该反应为可自发正向进行的吸热反应。综合考虑载药过程达平衡时间、载药量及实际操作中的设备要求难易程度,本实验最终采用静态交换法,以达饱和交换量的起始药物浓度在323K条件下制备DS药物树脂复合物。并运用差示扫描热分析法(DSC)证明DS药物与阴离子交换树脂之间是通过稳定的离子键结合,而非简单的物理吸附。3)药物体外释放特性研究表明:DS药物树脂的释放随离子浓度和pH值增加而增大;在介质中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)才能基本上释药完全,达到释药要求。并采用相似因子法考察了释放条件对药物释放的影响,最终确定以900ml的0.15mol·L-1NaCl(内含0.1%SDS)为释放介质,在37℃条件下,以50rpm转速为体外释放条件。对药物树脂复合物的释药动力学研究发现,其释药动力学过程可用Viswanathan方程来描述,属粒扩散过程控制,且粒扩散系数Dr随树脂交联度和粒径的增大而减小,即增加交联度和粒径有利于缓慢释放药物。4)采用乳化溶剂挥发法,以聚丙烯酸树脂为包衣材料制备药物树脂微囊。通过单因素考察,采用相似因子法,并运用正交设计实验,确定优化的最终包衣工艺及处方。结果表明:优化后的药物树脂微囊有很好的一级动力学缓释特征,工艺重现性好,且粒径分布较均一,属Fick扩散。5)通过沉降体积比、再分散性等指标评价助悬剂对微囊的助悬效果,筛选出效果最优的助悬剂,制备出沉降体积较大,再分散性良好的混悬剂。并进行影响因素试验中高温和光照条件及加速条件下的稳定性考察,结果表明:DS药物树脂缓释混悬剂不适宜在60℃高温条件下保存,但其它条件下稳定性良好。6)采用双周期双交叉试验设计,考察双氯芬酸钠药物树脂缓释混悬剂及参比制剂在Beagle犬体内的释药行为,计算药动学参数,并进行三因素方差分析、双单侧t检验、秩和检验及体内外相关性研究,结果表明双氯芬酸钠药物树脂缓释混悬剂在Beagle犬体内达到明显的缓释效果,与参比制剂相比具生物等效性,以0.15 mol·L-1NaCl(内含0.1%SDS)溶液为释放介质所得的体外释放数据与体内吸收量相关性较好。
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