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研究背景:慢性每日头痛(Chronic daily headache,CDH)主要是指头痛症状每个月发作≥15天,且症状持续时间>3个月的头痛疾病,我国慢性每日头痛的发病率约3.9%。目前我国多应用西比灵等传统药物治疗CDH,治疗效果欠佳。因CDH常并发焦虑、抑郁状态,故西比灵和抗焦虑、抑郁药物如黛力新等的联合用药越来越多见。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一项新兴的非侵入性的诊断和治疗技术,目前在精神、神经以及康复领域得到了较为广泛的应用,有报道发现rTMS可改善偏头痛患者的临床表现,但rTMS对CDH的疗效证据较少。研究目的:观察传统用药西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)、西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)和黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片)联合用药以及西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)联合rTMS治疗CDH的临床疗效,比较不同治疗方法的差异性,为CDH的临床诊治提供理论指导。研究方法:选取齐鲁医院2017年8月至2018年8月收治的111例慢性每日头痛患者作为研究对象,随机将这些患者分为传统药物组41例、联合药物组37例与传统药物联合rTMS组33例。传统药物组患者仅应用西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)治疗,联合药物组患者采用西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)联合黛力新(氟哌噻吨美利曲辛)治疗,药物联合rTMS组患者给予西比灵(盐酸氟桂利嗪胶囊)联合高频rTMS治疗。分别在治疗前、治疗结束时、治疗结束1周、4周与8周评估记录患者的头痛发作频率及头痛严重程度,在治疗前、治疗结束时、治疗结束4周与8周观察患者的止痛药物使用频率,在治疗前、治疗结束时与治疗结束8周测量患者的焦虑、抑郁程度,并观察治疗期间病人的不良反应发生的频率。采用SPSS 23.0统计学软件对上述数据进行处理分析,以评定不同治疗方案在慢性每日头痛患者中的应用效果。研究结果:1.三组病人在接受治疗前的头痛发作频率的比较无统计学意义(P=0.537)。传统药物(氟桂利嗪)组各时间点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05),联合药物(氟桂利嗪+氟哌噻吨美利曲辛)组及药物(氟桂利嗪)联合rTMS组治疗后VAS评分均有下降。治疗结束时,联合药物组相比其他各组VAS评分下降最明显,4周时恢复基线水平。不同治疗组对VAS评分差异有统计学意义(F=120.329,P<0.001),不同治疗时间对其差异有统计学意义(F=32.117,P<0.001),时间与治疗分组对其存在交互作用,差异有统计学意义(F=27.334,P<0.001)。联合药物治疗结束时(F=32.530,P<0.001)及治疗结束后1周(F=30.112,P<0.001)VAS评分与治疗前相比明显下降。rTMS组VAS评分在治疗结束时(F=20.579,P<0.001)、治疗结束 1 周(F=23.758,P<0.001)、4周(F=31.367,P<0.001)、8 周(F=27.352,P<0.001)持续下降,与治疗前VAS评分相比均有统计学意义。在治疗结束及治疗结束1周时,联合药物组(F=35.073,P<0.05;F=29.314,P<0.05)和 rTMS 组(F=25.032,P<0.05;F=29.503,P<0.05)VAS评分低于传统药物组,差异具有统计学意义;治疗结束4周后,rTMS组VAS评分显著低于传统药物组(F=52.350,P<0.001)和联合药物组(F=41.521,P<0.001)。2.三组患者在接受治疗前的VAS评分比较无统计学意义(P=0.537)。传统药物(氟桂利嗪)组各时间点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05),联合药物(氟桂利嗪+氟哌噻吨美利曲辛)组及药物(氟桂利嗪)联合rTMS组治疗后VAS评分均有下降。治疗结束时,联合药物组相比其他各组VAS评分下降最明显,4周时恢复基线水平。不同治疗组对VAS评分差异有统计学意义(F=120.329,P<0.001),不同治疗时间对其差异有统计学意义(F=32.117,P<0.001),时间与治疗分组对其存在交互作用,差异有统计学意义(F=27.334,P<0.001)。联合药物治疗结束时(F=32.530,P<0.001)及治疗结束后1周(F=30.112,P<0.001)VAS评分与治疗前相比明显下降。rTMS组VAS评分在治疗结束时(F=20.579,P<0.001)、治疗结束 1 周(F=23.758,P<0.001)、4 周(F=31.367,P<0.001)、8周(F=27.352,P<0.001)持续下降,与治疗前VAS评分相比均有统计学意义。在治疗结束及治疗结束1周时,联合药物组(F=35.073,P<0.05;F=29.314,P<0.05)和 rTMS 组(F=25.032,P<0.05;F=29.503,P<0.05)VAS评分低于传统药物组,差异具有统计学意义;治疗结束4周后,rTMS组VAS评分显著低于传统药物组(F=52.350,P<0.001)和联合药物组(F=41.521,P<0.001)。3.不同治疗组对止痛药物使用情况差异有统计学意义(F=28.098,P<0.001),不同治疗时间止痛药物的使用差异有统计学意义(F=16.996,P<0.001),时间与治疗分组对其存在交互作用,差异具有统计学意义(F=18.387,P<0.001)。传统药物(氟桂利嗪)组各时间点止痛药物使用差异无统计学意义(F=0.176,P>0.05);联合药物(氟桂利嗪+氟哌噻吨美利曲辛)组治疗结束时止痛药物使用频率下降最明显(F=35.178,P<0.001),4周及8周时无统计学差异(P>0.05);联合 rTMS 组治疗后(F=475.327,P<0.001)及随访 4 周(F=25.618,P<0.001)与8周(F=23.089,P<0.001)时止痛药物使用较治疗前均有下降。治疗结束时,联合药物组相比较传统药物组止痛药物使用频率下降最明显(F=48.370,P<0.001);4 周(F=23.883,P<0.001)及 8 周(F=38.392,P<0.001)时,药物(氟桂利嗪)联合rTMS组相比传统药物组止痛药物使用频率下降明显,差异有统计学意义。4.分析治疗前,治疗结束时及8周随访时患者HAMA评分。传统药物(氟桂利嗪)组各时间点HAMA评分与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05);联合用药(氟桂利嗪+氟哌噻吨美利曲辛)组疗结束时HAMA评分较治疗前下降明显(F=30.523,P<0.05);药物(氟桂利嗪)联合rTMS组治疗结束及8周随访时患者HAMA评分较治疗前均有下降(F=43.516,P<0.05)。治疗结束时,联合药物组与药物联合rTMS组相比无统计学差异(F=31.330,P>0.05);8周随访时,联合rTMS组与联合药物组及传统药物组相比有统计学差异(F=40.176,P<0.05)。5.分析治疗前,治疗结束时及8周随访时患者HAMD评分。传统药物(氟桂利嗪)组各时间点HAMD评分与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05);联合用药(氟桂利嗪+氟哌噻吨美利曲辛)组疗结束时HAMD评分较治疗前下降明显(F=41.734,P<0.05);药物(氟桂利嗪)联合rTMS组治疗结束(F=38.147,P<0.05)及8周随访时患者HAMD评分较治疗前均有下降(F=42.651,P<0.05)。治疗结束时,联合药物组与联合rTMS组HAMD评分相比无统计学差异(P>0.05);8周随访时,联合rTMS组与联合药物组及传统药物组相比有统计学差异(F=45.123,P<0.05)。6.口干、便秘、睡眠障碍、疲乏是本研究中较多见的不良事件,均为轻到中度。三组患者的不良反应总发生率比较无统计学意义(P=0.249),均表现出较好的临床安全性。结论:传统药物西比灵(盐酸氟桂利嗪)治疗CDH疗效欠佳,西比灵(盐酸氟桂利嗪)与黛力新(氟哌噻吨美利曲辛)联合治疗以及西比灵(盐酸氟桂利嗪)联合高频rTMS治疗均能治疗并预防CDH发作,且各有优势。西比灵联合黛力新治疗起效迅速,但停药后疗效短期消失,易造成症状反复;西比灵联合rTMS治疗疗效持久但起效较联合黛力新缓慢,提示西比灵联合黛力新及rTMS治疗可能是CDH治疗的最优策略。