癫痫是儿童神经系统常见的慢性发作性疾病,抗癫痫药物治疗是目前主要的治疗手段,而药物依从性是癫痫治疗过程临床关注的重要问题,如何判断依从性以及在依从性不佳时设计合理的补救给药方案,对于控制癫痫发作,提高疗效具有显著的临床意义。丙戊酸(VPA)是儿童临床最为常用的一线抗癫痫药物,本研究以VPA为研究药物,旨在①建立癫痫儿童VPA群体药动学模型,定量考察影响药动学的生理以及合并用药等因素；②以建立的VPA群体药动学模型为基础,对于给定的VPA血药浓度数据采用贝叶斯方法,评价患儿的依从性；③以建立的VPA群体药动学模型为基础,采用蒙特卡罗模拟评估依从性不佳对VPA药动学的影响以及制定相应的补救给药方案。本研究第一部分以来自国内三家医院收集的904例癫痫患儿VPA常规监测的1108个血药浓度数据作为建模数据,以非线性混合效应模型(NONMEM)法建立癫痫患儿VPA群体药动学模型,采用一级吸收和消除的一房室模型拟合丙戊酸的药动学过程,吸收速率常数(Ka)固定为1.9.h-1,个体间变异采用对数模型,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算,并定量考察体重(TBW)、年龄、性别等生理指标以及合并用药等对VPA清除率(CL/F)的影响。最终模型为：年龄>3岁：CL/F=0.256·(TBW/20.0)0236·1.50CBZ·exp(η1)年龄≤3岁：CL/F=0.218·(Age/2.0)0293·1.50CBZ·exp(η1)其中合并使用卡马西平,CBZ为1,反之为O。敏感性分析显示,改变Ka对模型参数的估算影响不大。Bootstrap法和Log-likelihood profiling法计算的药动学参数95%CI与NONMEM法差别不大；交叉验证法结果与完整数据集的结果相近。数值预测检验(NPC)和直观预测检验(VPC)检验提示模型的预测性较好。可为进一步基于模型的依从性研究打下基础。本研究第二部分以第一部分建立的VPA群体药动学模型为基础,设计回溯服药时间N=1,2,3时的2、4和8个依从性场景,以蒙特卡罗法产生各场景的模拟数据,统计稳态谷浓度数据。以1mg/L为VPA血药浓度区间,计算稳态谷浓度落在上述区间的概率作为条件概率,各场景的先验概率相同,以贝叶斯公式计算给定血药浓度的各场景后验概率,根据后验概率的大小做出依从性场景的判别,同时考察末次服药时间30min时间窗、距末次服药最近一次服药时间1h时间窗、个体间变异和残差变异对条件概率和后验概率的影响。结果显示,每日1次(qd)给药方案可判别回溯给药时间N=3时的8个场景,每12h1次(q12h)给药方案可判别回溯给药时间N=2时的4个场景。敏感性分析显示,末次服药时间30min时间窗及距末次服药最近一次服药的1h时间窗对条件概率和后验概率无显著影响；降低个体间变异和残差变异有利于提高场景的判别能力。本研究编写的贝叶斯判别的简易程序,临床可根据VPA血药浓度监测结果快捷的获得依从性场景的判别结果。本研究第三部分按照癫痫患儿VPA日剂量20～40mg/kg,以典型病例常用的VPA给药方案(120,240,500mg q12h;500,750mg qd)为基础,涵盖的体重范围为6-40b,设计多种延迟服药或漏服药场景。采用第一部分建立癫痫患儿VPA群体药动学模型为基础,以蒙特卡罗模拟产生上述场景下的VPA血药浓度时间数据。以治疗范围评估不同延迟服药或漏服药情况下对VPA药动学的影响,并以此设计相应的补救给药方案。此外,进一步考察患儿体重、Ka(0.95-2.85/h)、合并使用其他抗癫痫药(卡马西平)、服药时间(计划服药前后30min)、不同给药间隔(q12h:10-14h,14-10h; qd:22-26h,26-22h)对补救给药方案的影响。结果显示,随延迟服药时间的延长,VPA谷浓度低于治疗范围的风险呈升高趋势,呈剂量依赖性,剂量越大风险越高；同时q12h给药方案的风险低于qd方案；补救给药剂量呈日剂量和延迟时间依赖性,不同给药方案的补救剂量有所不同。敏感性分析显示,患者体重、Ka、合并卡马西平对补救给药方案无显著影响。同时,在计划给药时间前后30min给药以及不同的给药间隔对补救给药方案亦无显著影响。基于以上分析,制定了癫痫患儿VPA糖浆剂120～240mg q12h和缓释片500,750mg qd以及500mg ql2h方案的延迟服药或漏服药的补救给药方案。