肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一极度严重的肺血管系统疾病，其主要特点是肺血管阻力增加和肺血管改建，肺动脉压力升高，最终导致右心衰竭。流行病学调查研究发现，PAH患者通常会出现一些异常的精神或心理行为反应，常见的有焦虑和抑郁，这不仅加剧了PAH病情和临床治疗的难度，也给患者和家庭及社会带来沉重的经济负担。然而，目前有关PAH患者出现焦虑和抑郁行为反应的研究结果主要来自于临床调查，尚未见有相关的机制性实验研究，因此，其发生机制尚不明确。　　目前研究认为，炎症反应是PAH发生发展的主要因素之一，有关焦虑和抑郁症患者的研究结果显示，炎症反应也是诱发产生焦虑和抑郁的主要因素。核转录因子NF-κB是机体炎症反应重要的介质。因此，我们推测在PAH发生发展与合并产生焦虑和抑郁行为反应的过程中，可能存在着“生物对话(bio-crosstalk)”-NF-κB介导的炎症反应。为验证这一实验性假设，首先，通过模拟临床上常见的常压低氧环境，建立了低氧性肺动脉高压(HPAH)大鼠动物模型，检测了大鼠类焦虑样行为反应的变化，分析了与肺动脉压、右心室压及右心肥大指数的相关性，检测了HPAH大鼠外周和中枢细胞炎症因子水平的变化。其次，研究了皮下注射NF-κB拮抗剂PDTC处理对低氧条件下大鼠肺动脉压、右心室压及右心肥大指数的影响，以及对类焦虑样行为反应的影响。最后，检测了HPAH大鼠中枢组织NF-κB表达水平及相关的信号通路的变化，初步探讨了HPAH大鼠产生类焦虑样行为反应的调节机制。实验方法和结果如下:　　1.实验大鼠给予常压低氧（O2浓度9％～11％，CO2浓度＜5％）处理，23小时/天，连续14天，采用右心导管法检测平均肺动脉压(mPAP)和平均右心室压(mRVP)的变化，结果显示mPAP和mRVP均显著增加，右心肥大指数（右心室/（左心室+膈），RV/(LV+S))显著升高，并出现右心功能失调，这些结果表明我们成功构建了HPAH大鼠动物模型。利用高架十字迷宫(EPM)和旷场(OP)实验两种行为学检测方法分别检测了HPAH大鼠类焦虑样行为反应的变化，结果显示，HPAH大鼠EPM开放臂的进入时间(％)和次数(％)均显著减少，OP中央区的进入时间(％)和次数(％)亦显著降低，表明HPAH大鼠类焦虑样行为反应显著增加。相关性分析结果显示，mPAP、mRVP和RV/(LV+S)与EPM进入开放臂的时间(％)和次数(％)及OP进入中央区的时间(％)和次数(％)均呈高度的负相关，表明类焦虑样行为反应与肺动脉高压的严重程度及右心功能异常程度存在明显的正相关。ELISA结果显示，HPAH人鼠血清单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、 C-反应蛋白(CRP)及细胞炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平均显著升高，海马细胞炎症因子水平亦显著增加，表明HPAH人鼠外周和中枢均出现炎症反应。　　2.皮下注射NF-κB拮抗剂PDTC显著增加低氧条件下大鼠进入EPM开放臂的时间(％)和次数(％)及进入OP中央的时间(％)和次数(％)，表明类焦虑样行为反应显著降低。与此同时，PDTC处理显著降低大鼠mPAP、mRVP和右心肥大指数，显著降低血清和海马组织细胞炎症因子水平，这些结果进一步证实NF-κB介导的炎症反应参与了HPAH大鼠合并类焦虑样行为反应发生的调节。　　3.WB结果显示，HPAH大鼠中枢海马组织小胶质细胞标记物Iba-1蛋白表达水平显著增加，细胞核中的NF-κB表达水平显著升高，细胞质中的NF-κB表达水平显著降低，iNOS蛋白表达水平显著增加，p-ERK蛋白表达水平无变化，COX-2蛋白显著增加，p-PKA蛋白表达显著增加，p-PKC蛋白表达显著减少。表明低氧通过增强海马组织小胶质细胞膜上PKA活性，降低PKC活性，进一步激活NF-κB信号通路，后者通过iNOS信号通路，从而参与中枢（海马）炎症反应的调节。　　本实验通过构建低氧性PAH大鼠动物模型，证实了NF-κB介导的炎症反应参与了HPAH大鼠合并类焦虑样行为反应发生的调节，揭示了HPAH大鼠类焦虑样行为反应的发生机制:海马区小胶质细胞膜上PKA活性增强，PKC活性降低，NF-κB活性增强，通过iNOS信号通路，促进炎症反应，继而诱导产生类焦虑样行为反应。