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宫颈癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。尽管HPV（human papilloma virus）疫苗已经开始接种,但是其预防效果可能要在20年以后才能显现出来。对于已经得了宫颈癌的病人,除早期宫颈癌治疗可通过手术切除和放疗之外,进展期的宫颈癌主要的治疗方式仍然是化疗。使用单一药物化疗的毒性大并且容易产生耐药性,因此临床采用的化疗方式主要是以顺铂为主的两药或者三药联合的化疗方式,如顺铂与紫杉醇两药联用,顺铂、紫杉醇和贝伐单抗三药联用等。临床应用结果显示多药联用仍然有很多副作用,如顺铂的肾毒性、紫杉醇的胃肠毒性、贝伐单抗的血液毒性等。为了克服化疗药物的缺点,相关科研人员通过开发新型药物递送系统来提高药物的递送效率,降低药物的给药剂量,从而降低药物毒副作用,如白蛋白紫杉醇等。还有科研人员致力于寻求开发以新型治疗方式为主的药物递送系统来替代化疗药物,以期实现降低药物的毒副作用。然而,它们仍然存在若干不足,如作用方式单一难以达到理想效果,工艺复杂容易造成药物泄漏,递送系统在体内蓄积不易代谢等。因此,本研究旨在构建新型肿瘤微环境（tumor microenviroment,TME）响应、多功能联合治疗宫颈癌靶向的药物递送系统。主要研究结果如下:（1）根据宫颈癌微环境的特点,制备了具有还原敏感性、能特异性靶向肿瘤高表达CD44受体、可协同化疗-化学动力疗法（chemodynamic therapy,CDT）的载药胶束DOX/FCH。它是以天然聚合物透明质酸（hyaluronic acid,HA）为亲水性端,以具有良好生物相容性且可催化芬顿反应的二茂铁甲酸（ferrocene acid,Fc）为疏水端,合成还原敏感型两亲性聚合物FCH,然后负载多柔比星（doxorubicin,DOX）制备得到的。研究表明,DOX/FCH的粒径约为（190.14±7.76）nm,呈负电性,且室温下48 h内在完全培养基中粒径稳定。在模拟肿瘤细胞内环境的释放介质中,DOX/FCH在2 h内释放出的DOX达到50%,表现出良好的还原敏感性。电子自旋共振谱（electron spin-resonance spectroscopy,ESR）和3,3,5,5’-四甲基联苯胺（tetramethylbenzidine,TMB）实验证实FCH具有明显的芬顿反应催化性能。体外细胞实验结果显示DOX/FCH被摄入细胞后,8 h后可以从溶酶体中逃逸至细胞质中,在GSH的作用下,分解释放DOX和Fc,提高了细胞内氧化应激水平,损伤线粒体,协同发挥化学药物-化学动力作用产生细胞毒性,IC50为4.57μg/mL。（2）设计了一种以主客体分子为载体,H2O2响应可实现钙死亡-化疗-CDT三者联合治疗的靶向递送系统。为了解决CDT作用受限于肿瘤细胞内低含量过氧化氢（hydrogen peroxide,H2O2）的问题,引入外源性H2O2的供体CaO2以提高肿瘤内H2O2的含量。CaO2在TME的酸性条件下分解不但可以提供H2O2,而且分解出的Ca2+能够使肿瘤细胞Ca2+过载,导致细胞钙死亡。通过酰胺键将芬顿反应的催化剂Fc与DOX连接,制成疏水性的功能性前药FD。然后将β-环糊精（β-cyclodextrin,β-CD）接枝到HA的主链上得到聚合物HC。FD与HC可以通过主客体分子间结合力制备成两亲性的聚合物FDHC。ESR和TMB都证明FDHC能催化H2O2分解产生·OH。CaO2@FDHC在TME的条件下Ca2+在48 h内的释放量可达73.57%,而在生理条件下48 h仅释放36%。体外实验显示,CaO2@FDHC被内吞后,可从溶酶体逃逸至细胞质中,H2O2将Fc氧化为Fc+,从主体中分离,释放CaO2。CaO2在酸性条件下分解为Ca2+和H2O2,为钙死亡和CDT提供原料。主客体分离后的前药FD协同发挥化疗药物-CDT作用抑制肿瘤细胞增殖,IC50为4.75μg/mL。动物实验结果表明,CaO2@FDHC具有良好的肿瘤靶向性和体内抗肿瘤活性,显著降低了DOX的毒副作用,展现出较好的CDT与化疗及钙死亡协同治疗的效果。（3）为了进一步验证CDT的抗肿瘤效果,降低化疗药物固有的潜在毒性,以及避免药物和载体在体内蓄积,本章构建了葡萄糖氧化酶（glucose oxidase,GOx）催化,协同饥饿疗法（starvation therapy,ST）和CDT抗宫颈癌的载体。将负电性的Gly氨基化转为正电性的氨基化糖原（amino glycogen,GN）,然后与Fc通过酰胺键结合得到正电性的GF。GF通过静电作用吸附GOx后,与HC通过主客体间作用力结合,得到粒径约为170±1.27 nm的GOx@GF/HC。循环伏安法（cyclic voltammetry,CV）、ESR和TMB法分别验证了载体GF/HC的循环氧化还原特性和催化芬顿反应的性能。凝胶电泳的结果显示GOx@GF/HC成功负载了GOx,载药率为（7.24±0.18）%。通过测定pH值和H2O2的含量表明GOx@GF/HC保留了GOx的活性。在pH 6.8+100μM H2O2的条件下,GOx在24 h内的释放率超过80%,而在pH 7.4的条件下,GOx的释放率仅为30%,表明客体分子Fc在H2O2的条件下可以被氧化从主体分子中分离,快速释放GOx和Fc,进而协同发挥ST和CDT作用。体外细胞实验表明GOx@GF/HC被HeLa细胞摄取后,能够发挥级联催化反应,使细胞内ROS增多,细胞处于高水平的氧化应激状态,导致细胞凋亡,细胞毒性增加,展现出显著的抗宫颈癌效果。体内实验结果显示GOx@GF/HC不引起体内血糖的变化,具有较好的生物安全性,同时能够特异性靶向肿瘤组织,发挥肿瘤抑制作用。