心室重构（Ventricular remodeling, VR）指在各种内外因素作用下引起左心室心肌原有结构重排，伴有左室重量增加及心室结构发生改变等[1]，包括心肌（细胞）肥大、间质细胞（心肌成纤维细胞，Cardiac fibroblast，CFb）增殖、胶原纤维组织增生等。心肌纤维化引起的左心室重构（LVR）指左心室几何形状发生改变、体积和重量增加。VR常继发于高血压病、冠心病、心肌病及重症心肌炎等心血管疾病，随心室重构的发生和发展，心律失常、心力衰竭及猝死等危险因素的发生率也随之提高，因此及早使用药物控制和逆转心肌肥大、控制左室重构是目前心血管领域中重要的研究内容之一[2]，研究逆转或防治VR的药物具有十分重要的理论价值[3]。近年来的研究表明循环和局部的RAAS激活是VR的主要病理生理学机制。VR发生后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）被激活，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）通过增加心肌收缩力、刺激心肌细胞肥大，使心肌间质组织如纤维结缔组织增生，对心梗后VR的发生发展起着重要作用[4]。血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzymeinhibitor, ACEI）已广泛应用于临床，此类药物能抑制VR的发展并改善预后，已被临床所证实[5，6]。Ang Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin Ⅱ receptor blocker, AT₁R blocker）是一种新的拮抗RAAS系统的药物，具有较ACEI更广泛的临床用途和潜在作用，在VR防治中的作用一直是心血管领域研究的热点之一，AngⅡ受体拮抗剂对VR作用及研究可望为VR的防治提供一种新型的药物。氯沙坦（losartan，Lor）是非肽类的血管紧张素Ⅱ的I型受体拮抗剂，能特异性阻滞多种组织中的血管紧张素Ⅱ与AT₁受体部位的结合，从而阻断血管紧张素Ⅱ对心血管系统的作用，且不依赖于血管紧张素Ⅱ的合成通路。氯沙坦与AT₁的亲合力是AT2的3000倍，且不影响血管紧张素转化酶活性或血管紧张素Ⅱ受体的其他亚型[7]。目前该类药物主要应用治疗高血压、充血性心力衰竭、左心室肥厚、肾脏疾病等心血管疾病[8]，对其逆转心室重构的研究近年来报道很多，但逆转作用机制尚未十分明确，尤其是对分子生物学及信号转导方面机制缺乏系统研究。因此本实验通过以心肌细胞和心肌成纤维细胞（CFb）作为靶细胞，从在体和离体两个方面观察氯沙坦（Lor）逆转心室重构作用及作用的分子生物学和信号转导机制，旨在阐明心室重构发生机制和药物作用主要靶点。具体研究内容为：1．异丙肾上腺素（Iso）诱导心室重构（VR）模型，观察Lor对VR影响；检测心肌组织中羟脯氨酸含量；通过HE染色、Masson特染、透射电镜、免疫组织化学染色和Western blot方法观察Lor对心肌形态学和转化生长因子-β₁（TGF-β₁）及磷酸化蛋白激酶C（p-PKCα）表达的影响。结果表明：Lor能明显抑制Iso诱导的心肌肥厚；降低胶原纤维含量；降低羟脯氨酸含量；减少心肌组织中TGF-β₁蛋白和p-PKCα蛋白的表达。2．体外培养CFb细胞，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导其增殖。采用MTT、流式细胞仪观察Lor对细胞增殖和细胞周期的影响；羟脯氨酸法检测CFb中胶原蛋白含量；Westernblot分析Lor对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKI）p27^kip1蛋白表达的影响。结果表明：Lor能够明显抑制CFb增殖，使细胞周期阻滞于G₀/G₁期；增加p27^kip1蛋白的表达，且呈剂量依赖性。3．体外培养CFb细胞，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导其增殖，Westernblotting法观察Lor对p-PKCα和TGF-β₁表达的影响。结果表明：Lor能显著降低p-PKCα和TGF-β₁的蛋白表达，通过降低p-PKCα的信号蛋白表达从而减少TGF-β₁的含量最终起到抗心室重构作用。