【摘 要】
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以山楂酸和科罗索酸为先导物,基于活性拼接原理,通过共价键结合方式将活性单元1-脱氧野尻霉素、哌嗪及其衍生物引入到山楂酸和科罗索酸的羧基位点,得到了两个系列共22种新型的三萜酸衍生物,利用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱等多种波谱技术对衍生物结构进行了鉴定和表征。所得到的目标衍生物在二甲亚砜为溶剂的测试体系下进行了体外α-葡萄糖苷酶活性抑制实验,初步分析了衍生物结构与酶抑制活性的关系。体外α-
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以山楂酸和科罗索酸为先导物,基于活性拼接原理,通过共价键结合方式将活性单元1-脱氧野尻霉素、哌嗪及其衍生物引入到山楂酸和科罗索酸的羧基位点,得到了两个系列共22种新型的三萜酸衍生物,利用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱等多种波谱技术对衍生物结构进行了鉴定和表征。所得到的目标衍生物在二甲亚砜为溶剂的测试体系下进行了体外α-葡萄糖苷酶活性抑制实验,初步分析了衍生物结构与酶抑制活性的关系。体外α-葡萄糖苷酶抑制试验的结果表明,大部分衍生物对α-葡萄糖苷酶都具有一定的体外抑制活性。三萜酸-1-脱氧野尻霉素衍生物的生物活性随着分子结构中碳链长度的变化呈现明显差异,整体表现为碳链长度不超过4时,衍生物(例如4a:IC50=2041.4μM,4b:IC50=1468.4μM,4c:IC50=1718.4μM,5a:IC50=1257.3μM)具有比先导物山楂酸(IC50=2540.6μM)和科罗索酸(IC50=1363.7μM)更好的酶抑制活性;而当碳链长度延长至12,衍生物在测试体系中酶抑制活性随其溶解度的急剧下降而降低。三萜酸-哌嗪衍生物分子结构中具有游离羟基(12b:IC50=499.6μM,13b:IC50=660.7μM)和氨基(12c:IC50=768.5μM,13c:IC50=819.2μM)时,其酶抑制活性皆强于对应的母体化合物山楂酸和科罗索酸,其中化合物12b的抑制活性优于阳性对照阿卡波糖(IC50=606μM)。此外,酶动力学研究结果表明化合物12b的抑制机制属于非竞争型抑制,且抑制常数Ki值为570μM。同时,通过分子对接模拟预测了衍生物与α-葡萄糖苷酶之间的相互作用,推断衍生物的酶抑制活性优于母体的主要原因可能是1-脱氧野尻霉素和哌嗪作为活性基团增强了前者与α-葡萄糖苷酶之间的氢键作用。
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