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胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤,在全世界肿瘤中发病率位居第四，死亡率位居第二，已成为危害人类健康的重要疾病之一。东亚、南美洲等国家属于胃癌高发区，在中国其发病率居各类肿瘤的首位。我国每年胃癌死亡人数接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4。胃癌可发生于任何年龄,但以55～70岁多见，男性多于女性，比例约为2：1。胃癌的发生是遗传因素和环境因素交互作用的结果。其确切的发病机制目前尚不明确。以往研究提示：饮食因素、幽门螺杆菌感染、癌前病变及家族遗传性是导致胃癌发生的高危因素。在我国，胃癌防治的现状是“一高三低”：发病率及死亡率高，早期诊断率低，手术根治率低，五年生存率低。近来，基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)对胃癌的发病风险和预后的影响引起关注，成为研究领域的热点，且已取得一定成果。遗传多态性使暴露在相同环境下的不同个体发病风险不同，且即使处于同一期的肿瘤患者预后也各不相同。有研究发现胃癌的遗传易感性与低共显性基因的变异有关。全基因组关联性研究（Genome-wide association study，GWAS）可以在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性，从中筛选出与疾病相关的SNPs。在肿瘤基因水平上寻找预后指标是目前肿瘤研究的重点。已有研究显示，一些基因的变异参与影响多种癌症包括乳腺癌、胃癌的发生发展及预后。乳腺癌GWAS选出两个多态位点TOX3rs3803662和2q35rs13387042，本研究旨在对二者与胃癌预后的关系进行研究。采取病例-病例研究方法，分别分析基因型与患者生存结果的相关性，探讨rs3803662和rs13387042基因多态与胃癌预后的关系，寻找可以作为预测胃癌预后的分子标志，希望为个体化治疗提供更加合理的理论参考。第一部分TOX3rs3803662基因多态与胃癌预后的关联性研究目的：近些年GWAS共同发现了一个与乳腺癌遗传易感性相关的TOX3基因多态位点rs3803662。有研究显示rs3803662对乳腺癌预后生存也有影响。本研究假设TOX3rs3803662与胃癌患者的预后存在关联。方法：本研究采用病例-病例研究方法，选择880例行外科切除的胃癌患者作为研究对象。Kaplan-Meier方法用于计算生存时间并绘制曲线；Log-rank检验分析生存时间的差异。单因素和多因素Cox回归模型计算风险比（hazard ratios, HRs）及95%可信区间（confidence intervals, CIs）。采用SNaPshot方法检测基因型。3种基因模型（共显性模型、显性模型、隐性模型）用于评估基因多态性与胃癌患者预后的关系。统计检验均为双侧概率检验，P <0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS13.0软件包进行处理和分析。结果：研究发现，TOX3rs3803662多态与总的胃癌预后不存在显著相关性。但在肿瘤组织类型分层分析中发现，在弥漫型胃癌患者中，与rs3803662CC基因型相比， CT/TT基因型可明显提高患者的生存时间（Log-rank P=0.030, HR=0.67,95%CI=0.46–0.96）。同时发现该保护作用在肿瘤直径>5cm，浸润深度T3和T4、淋巴结转移、无远处转移和无饮酒史的弥漫型胃癌患者中更加突出。结论：在弥漫型胃癌中，携带TOX3rs3803662CT/TT基因型患者较携带CC基因型者有较好的预后。TOX3rs3803662或可作为判断胃癌预后的生物标志。第二部分2q35rs13387042基因多态与胃癌预后的关联性研究目的：一些GWAS报道了2q35rs13387042多态与乳腺癌的发病风险有关，已有研究开始探讨rs13387042与乳腺癌预后的关系。本研究假设rs13387042对胃癌患者预后生存有影响。方法：选择915例行外科切除的胃癌患者作为研究对象，余同第一部分所述。结果：2q35rs13387042多态对总的胃癌患者预后无显著影响。针对老年患者进行分析，结果显示在显性基因模型中，携带GA/AA基因型的患者比携带GG基因型者可以相对提高7%的死亡率(HR=1.07,95%CI=0.85–1.36, Log-rank P=0.54)，差异无统计学意义。在肿瘤>5cm的老年患者中，携带GA/AA基因型患者的死亡危险系数是携带GG基因型者的1.15倍。在肿瘤≤5cm老年患者中，携带GA/AA基因型患者的死亡危险系数是携带GG基因型者的0.75倍(HR=0.75,95%CI=0.47–1.21, Log-rank P=0.24)。二者与胃癌术后生存时间的关系均无统计学意义。在肿瘤≤5cm老年患者的进一步分层分析中显示，无远处转移(HR=0.68,95%CI=0.41–0.93)和肠型胃癌(HR=0.61,95%CI=0.33–0.97)患者的死亡风险显著降低。结论：2q35rs13387042多态不可作为独立判断胃癌预后的生物标志，rs13387042与老年胃癌患者的预后生存仍无相关性。有待于更多的研究发现与胃癌预后转归有关的分子标志，为胃癌预后的预测及治疗提供一定理论依据。