聚合物胶束被广泛应用于难溶性药物的传递,其具有可负载难溶性药物的疏水内核,可明显提高药物的水溶性,从而改善药物的代谢和效应动力学性质。本文以茄尼醇为原料,通过酯化反应合成两亲性的茄尼醇衍生物(SPGS-2K、SPGS-5K及SPSGS-5K),用于难溶性药物辅酶Q10及小分子抗癌药DOX的传递,以实现改善药物的生物利用度和提高其肿瘤靶向治疗效果。1、聚乙二醇化茄尼醇衍生物用于CoQ10的口服给药将茄尼醇以丁二酸酐为中介连接聚乙二醇,得到两种分子量的高分子载体材料SPGS-2K和SPGS-5K。并以其为载体采用自乳化溶剂挥发法制备载Q10胶束,利用动态光散射、高分辨率透射电子显微镜、高效液相色谱仪、差示扫描量热仪等对载Q10胶束的粒径、形貌、载药量、稀释稳定性、光稳定性及口服生物利用度等性质进行了考察。实验结果表明:载CoQ10胶束粒径可达180 nm,PDI较小;载药胶束形貌为球形核-壳结构;载药量可达39.0%以上;辅酶Q10与茄尼醇有良好的相似相容性,稀释倍数达到1000时,胶束仍可保持结构的稳定;差示扫描量热及X-射线粉末衍射分析,证明胶束中辅酶Q10主要为无定型存在形式;SPGS-2K/5K疏水段中茄尼醇的双键可吸收紫外线、抗氧化,提高辅酶Q10的光稳定性;MTT实验表明,在材料浓度达到0.36 mg/mL时,细胞存活率均在80%以上,证明了SPGS-2K和SPGS-5K为安全、可靠的载体材料。SD大鼠体内药动学实验显示:SPGS材料可较好的提高辅酶Q10的生物利用度,CoQ10-SPGS-2K/5K胶束生物利用度约为辅酶Q10裸药的3倍,且有效提高了辅酶Q10的血药峰浓度及体内滞留时间。2、还原敏感性茄尼醇衍生物胶束的制备及其载药特性茄尼醇分别与琥珀酸酐和3,3’-二硫代二丙酸反应得到茄琥酯MSS及MDPA。随后与聚乙二醇发生酯化反应得两亲性材料SPGS和SPSGS。以DOX为模型药物,采用透析法制备得到SPGS-DOX及SPSGS-DOX载药胶束。利用DLS、TEM、荧光分光光度计等对胶束理化性质进行表征。结果显示:载药胶束粒径小于100 nm,分布较窄;具有球形胶束结构;载药量可达4.0%以上;可实现GSH触发性释放DOX;MTT实验证明了材料良好的生物相容性,同时对肿瘤细胞有一定抑制作用。载药胶束SPSGS-DOX的肿瘤细胞抑制作用好于SPGS-DOX,在肿瘤细胞质中SPSGS-DOX可快速释放DOX。静脉注射给药体外模拟实验(稀释稳定性实验、血浆稳定性实验及溶血实验)表明:SPGS-DOX和SPSGS-DOX在200倍的高度稀释条件下,也可保持胶束结构和粒径的稳定;聚乙二醇水化层的存在使胶束制剂具有良好的抗蛋白吸附,保持粒径稳定的能力;溶血实验证明:空白材料和载药胶束对红细胞的溶血率均低于5.0%的上限值,符合于静脉直接注射给药的要求。体内药效实验,首先构建了H22荷瘤小鼠,考察了SPGS-DOX及SPSGS-DOX等载药体系的体内抗肿瘤效果。实验结果显示:载药胶束制剂有效抑制肿瘤生长的同时,明显降低了DOX的心肝毒性。经SPSGS-DOX治疗的小鼠肿瘤体积增长缓慢,H&E切片证明了肿瘤细胞的大量坏死,同时TUNEL DAB显色实验及FITC荧光结果也证明了肿瘤组织中肿瘤细胞的大量凋亡。