喹诺酮类药物麻保沙星的合成研究

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麻保沙星是第三代兽用氟喹诺酮类抗菌药,由Vetoquinol S.A.公司在1995年首次推向欧洲市场,在2015年通过农业部审批,在国内上市,主要用于治疗动物细菌感染性疾病。麻保沙星有良好的抗菌活性且无耐药性问题,因此对麻保沙星合成工艺进行研究仍具有重要意义。本课题对文献报道的麻保沙星的合成路线进行了综述分析,确定了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料,经酰氯化后与3-(N-甲酰甲基亚肼基)-丙酸乙酯反应,后经环合、与N-甲基哌嗪发生亲核取代反应、水解反应、Mannich反应得到目标化合物麻保沙星的合成路线,并对其合成工艺进行了改进。水解反应经过优化,其碱用量减少至文献中碱用量的三分之一,反应时间缩短到60 h,收率提高至83.4%。在3-(N-甲酰甲基亚肼基)-丙酸乙酯的合成过程中,发现并分离出该步反应的重要杂质,对杂质结构进行了确证。合成产物麻保沙星及其重要中间体和杂质分别用核磁共振谱、红外光谱和质谱进行了结构确证。本课题还对麻保沙星的纯化方法进行了详细研究,包括重结晶方法的研究和离子交换树脂纯化的研究。在重结晶方法的研究中,采用了动态激光监视法,详细研究了麻保沙星在单一有机溶剂(十二种)和混合溶剂(乙醇+水和乙腈+水)两个体系中的溶解度变化,实验数据通过Apelblat model、λh model和NRTL model进行了关联;在溶解度研究的基础上,麻保沙星粗品经甲醇一次重结晶,其含量可由66.90%提高至94.85%,经乙醇一次重结晶含量可提高至92.67%。通过离子交换树脂对麻保沙星粗品提纯的条件优化实验,确定了最佳树脂为阴离子交换树脂201×4,并确定了最佳吸附和解吸工艺条件,经201×4阴离子交换树脂吸附和解吸后,麻保沙星的纯度可从83.29%提高到96.68%。
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