目的:探讨大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素、血管腔内影像学特点及预后;探讨大动脉炎的辨证分型及中医药治疗规律,并评价中医通脉法对疾病的疗效;探讨中医药温阳通脉汤对大鼠大动脉炎的作用。材料与方法:1.大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究1.1大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素研究:纳入大动脉炎患者共442例,依据冠状动脉受累情况分两组:A组为大动脉炎累及冠状动脉疾病(至少一支冠状动脉狭窄≥50%),B组为大动脉炎未累及冠状动脉。采用logistic回归模型分析大动脉炎累及冠状动脉病变的危险因素。1.2大动脉炎累及冠状动脉疾病临床及血管腔内影像学特点研究:纳入大动脉炎合并冠状动脉受累的患者125例(A组),以年龄为匹配条件1:1选取同期住院的无TA的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者125例(B组),行冠状动脉造影或冠状动脉CTA检查,计算Gensini评分,并观察两组患者腔内影像学OCT成像的差异,检测ESR、hs CRP、Scr、TC、LDL-C、HDL-C、TG水平,利用CKD-EPI方程估算e GFR。记录出院后发生MACE情况:包括死亡、再发心肌梗死、心绞痛、及心力衰竭的发生情况,比较两组差异。1.3大动脉炎累及冠状动脉疾病不同治疗方式预后的研究:纳入大动脉炎累及冠状动脉病变的患者125例,依据不同的治疗方式分组:A组为药物治疗组,B组为介入治疗组,C组为冠状动脉旁路移植术组。通过电话随访或门诊复诊及住院病历系统方式进行随访。记录出院后发生MACE情况:包括死亡、再发心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、再狭窄、冠脉血运重建的发生情况。采用Cox回归模型分析MACE相关危险因素。2.大动脉炎中医药治疗规律的文献研究及通脉法治疗TA的系统评价2.1大动脉炎中医药治疗规律的文献研究:中文文献检索中国知网数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库,外文文献检索Pub Med和Cochrane图书馆。中文检索词为:“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”;英文检索词为:Takayasu,Maibi,Wu Mai Zheng,Vascular arthralgia。检索时间为建库至2018年7月1日。手工检索:检索《医学衷中参西录》、《叶天士医案》、《中现代名医医案》等书籍。纳入文献中有关于“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”的中医或中西医辨证、分型、治法且符合中西医大动脉炎诊断的文献,探讨大动脉炎的证型分型及中医药治疗规律。2.2通脉法治疗大动脉炎的Meta分析:纳入对照组为常规治疗,实验组为常规治疗的基础上加用以通脉法为基础治法方药的随机对照试验,评价中医通脉法对疾病的疗效。使用Jadad评分表进行文献质量评价,Cochrane系统综述手册的偏倚风险评估标准进行评估,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。3.温阳通脉汤对大鼠大动脉炎作用的实验研究:选雌性SD大鼠60只,按照体重分层随机分组:正常组、模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和激素组。按照2mg/kg/d的剂量灌胃己烯雌酚悬液90d,2次/d。正常组大鼠每日按2mg/kg/d使用生理盐水进行灌胃,灌胃90d,2次/d,制作大鼠大动脉炎模型。通过观察各组大鼠一般情况、大动脉形态学变化情况以及HE染色结果,对动物模型进行评价。造模成功后,进行给药,予温阳通脉汤,每日清晨固定时间灌胃,正常组、模型组给予等量蒸馏水,余各组相应干预药物,连续干预30d,2次/d。实验结束后,腹主动脉取血,取血后剪取胸主动脉,经生理盐水冲洗,于4%多聚甲醛溶液中4℃保存。检测ESR,Elisa法检测CRP、TNF-α、IL-6含量。主动脉标本予石蜡包埋制作病理切片HE染色,并采用SABC法进行免疫组化染色检测NLRP3I及L-18的表达。结果:1.大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究1.1大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素研究:1.1.1 442例TA患者,其中累及冠状动脉病变者125例,占28.2%。男性共80例,女性共362例,男女比约为1:4.5。与TA未累及冠状动脉者比较,TA累及冠状动脉病变者年龄更大(52.54±11.17vs37.73±12.72,P<0.001)、TA发病年龄更晚(42.21±11.46vs32.74±13.13,P<0.001)、TA病程更长(5.0vs1.0,P<0.001)、BMI更大(24.17±3.31vs22.99±3.92,P=0.002),并且吸烟、饮酒比例及糖尿病、血脂异常患病率更高,差异均有统计学意义(均P<0.05);体征方面心脏杂音、血管杂音比例更多,差异均有统计学意义(P<0.001);e GFR水平明显降低(91.96±25.71vs106.49±24.59,P<0.001)、UA及TG水平明显增高,以上两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。1.1.2以TA是否累及冠状动脉为因变量,以性别、年龄、TA发病年龄、TA病程、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、血脂异常、糖尿病、疾病活动度为自变量进行多元logistic回归分析,本研究纳入受试者结果显示TA发病年龄(OR=1.143,95%CI:1.007～1.298,P=0.039)、TA病程(OR=1.165,95%CI:1.025～1.324,P=0.020)、BMI(OR=1.100,95%CI:1.021～1.185,P=0.013)均为TA累及冠状动脉的危险因素。1.2大动脉炎累及冠状动脉疾病的临床及血管腔内影像学特点:1.2.1与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组女性比例更高,而BMI吸烟、饮酒、糖尿病比例及DBP、MAP明显减低,差异均有统计学意义(P<0.01);体征方面心脏杂音、血管杂音比例更多,差异均有统计学意义(P<0.001);临床用药方面β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、阿司匹林、他汀类药物及氯吡格雷药物应用比例均明显减低,差异均有统计学意义(P≤0.001);Hb水平、UA水平、TG水平及LDL-C水平明显减低,HDL-C水平明显增高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。1.2.2冠脉病变的特点及分布情况:TA累及冠状动脉病变组共发现狭窄病变237处,其中开口及近段冠状动脉受累最为常见,共153处(64.56%),开口病变59处(24.9%)。与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组开口病变比例明显增高(24.9%vs8.7%,P<0.001),冠脉中段及远段病变比例均明显减低,分别为(32.5%vs48.3%,P<0.001)、(3.0%vs7.6%,P=0.018)。1.2.3血管腔内影像OCT成像特点:TA累及冠状动脉病变OCT成像特点为冠脉病变处有严重的纤维内膜增厚,成像为高反射、强信号,低衰减,质地均一;可见片状的比周围组织更强的信号区,后方有放射状阴影,提示为巨噬细胞;并可见管腔不相通的无信号的管腔结构,提示为微通道。冠状动脉粥样硬化斑块OCT成像特点为动脉粥样硬化脂质斑块成像为低反射、信号较弱,高衰减、不透光,质地均一,界限不清。1.2.4预后情况:与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组再发心绞痛比例(28.5%vs14.9%,P=0.010)、发生心力衰竭比例(8.1%vs2.5%,P=0.049)及总体MACE发生率(42.3%vs22.3%,P=0.001)均明显高于冠心病组。1.3 TA累及冠状动脉病变不同治疗方式的预后:1.3.1 125例患者其中接受药物保守治疗患者55例,约占44.0%;接受PCI术患者57例,约占45.6%;接受CABG术患者13例,约占10.4%。CABG组发病年龄大于药物治疗组及PCI组,差异有统计学意义(P<0.05);CABG组HDL-C水平明显高于药物治疗组及PCI组,差异有统计学意义(均P<0.05);PCI组及药物治疗组ESR水平高于CABG组,差异有统计学意义(均P<0.05);PCI组再发心绞痛比例、再狭窄比例及MACE发生率明显高于CABG组而冠脉血运重建比例明显高于药物治疗组及CABG组,差异有统计学意义(均P<0.05)。1.3.2 MACE相关危险因素的多因素Cox回归分析显示疾病活动度(OR=13.056,95%CI:3.835～44.455,P<0.001)、TA病程(OR=1.065,95%CI:1.023～1.109,P=0.002)、介入治疗(OR=3.475,95%CI:1.324～9.121,P=0.011)均为TA累及冠状动脉患者发生MACE的危险因素。2.大动脉炎中医药治疗规律的文献研究及通脉法治疗TA的系统评价2.1大动脉炎中医药治疗规律的文献研究:2.1.1文献检索结果:通过检索后共关于“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”的文献共整理出109篇文献,涉及的主要证型13个、主要方剂10首、主要中药18味以及其他治疗方法2种。2.1.2辨证分型:大动脉炎的辨证分型中虚证以阳虚内寒证最多,出现的频数(频率)为14(2.54%),阴虚内热证最少,频数(频率)为9(1.63%);实证以湿毒血瘀证最多,频数(频率)为75(13.59%),其次为湿热郁阻证和气滞血瘀证,频数(频率)分别为69(12.50%),63(11.41%);虚实夹杂证以阳虚寒凝证最多,频数(频率)为64(11.59%),气虚血瘀证次之,频数(频率)为54(9.78%),阴虚痰阻证、阴虚阳亢证出现频数最小,频数(频率)为14(2.54%),10(1.81%);其他证型出现较少,频数(频率)共为4(0.72%)。2.1.3方剂统计:筛选出的文献中主要方剂为9首成方,自拟方和经验方共7首,所列方剂总以温阳通脉汤和黄芪桂枝五物汤为主,出现的频数(频率)分别为89(24.25%),81(22.07%);阳和汤、补阳还五汤次之,频数(频率)分别为为49(13.35%),41(11.17%);随后为血府逐瘀汤、四妙勇安汤频数(频率)分别为28(7.63%),20(5.45%);活血通脉方、镇肝熄风汤及天麻钩藤饮频数(频率)分别为18(4.90%),16(4.36%)以及12(3.27%);最后为归脾汤频数频率为7(1.91%);其他方剂出现较少,频数频率共为6(1.63%)。2.1.4中药统计:文献中出现中药共20余味,总频次为693次。出现最多为甘草,频数频率为358(13.29%);其次为黄芪,频数(频率)为298(11.07%);然后为当归、桂枝、赤芍出现的频数都在200之上,频数(频率)分别为261(9.69%),225(8.35%),213(7.91%)。2.1.5中医药治疗大动脉炎临床有效率:109篇文献中,共5182例患者,其中包括试验组1927例、对照组1756例以及自身前后对照1499例,男2314例,女1834例,年龄(41.85±10.42)岁,疗程(11.24±5.82)天。中医药治疗大动脉炎临床治愈率结果显示对照试验中,试验组的有效率为85.16%,无效率为14.84%;对照组的有效率为65.21%,无效率为34.79%。自身前后对照的有效率为86.99%,无效率为13.01%。综上所述,中医药治疗大动脉炎临床总体有效率为85.96%,明显高于对照组和自身前后对照的无效率(P<0.01),说明中医药在治疗大动脉炎方面有明确疗效。2.2通脉法治疗大动脉炎的Meta分析:共纳入9项研究438例受试者,通脉法对改善患者大动脉炎的临床症状有效率OR(95%CI)为2.85[1.60,5.08];血沉疗效MD(95%CI)为-4.11[-5.31,-2.91];C反应蛋白疗效MD(95%CI)为-3.65[-4.30,-3.01];抗“O”疗效MD(95%CI)为-50.78[-52.62,-48.95]。3.温阳通脉汤对大鼠大动脉炎作用的实验研究3.1模型评价:模型组大鼠主动脉管壁存在增厚、变硬改变,内膜表面凹凸不平,有斑块状隆起。HE染色情况:光镜下主动脉外膜管壁增厚,全层动脉壁有炎性细胞浸润,中膜出现黏液样变性,内弹力板断裂、消失。3.2 HE染色结果比较:与正常组比较,模型组大鼠主动脉可见动脉壁炎性细胞浸润,中膜黏液样变性、弹力板破坏,故较正常组有明显改变;激素组和中药高剂量组大鼠主动脉弹性膜排列较为规则,部分外膜增厚,中膜出现黏液样变性,可见炎性细胞浸润,内膜稍不平整,故激素组和中药高剂量组较正常度差异不大,与模型组有明显差异;中药中、低剂量组大鼠主动脉内、中、外膜大部分部位出现病变,与正常组、激素组及中药高剂量组有明显病变,但较模型组有好转。3.3 NLRP3及IL-18的免疫组化染色检测:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组NLRP3及IL-18表达增强(P﹤0.01);与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组NLRP3及IL-18表达降低(P﹤0.01,P﹤0.05);与激素组比较,中药高剂量组NLRP3及IL-18表达无统计学差异(P﹥0.05),中药中剂量组和低剂量组NLRP3及IL-18表达增强(P﹤0.01);与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组NLRP3及IL-18表达增强(P﹤0.01)。3.4 ESR结果比较:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组ESR明显增快(P﹤0.01,P﹤0.05),激素组、中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05);与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组ESR显著下降(P﹤0.01);与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05),中药中剂量组和低剂量组ESR含量显著增快(P﹤0.01);与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组ESR显著增快(P﹤0.01,P﹤0.05);与中药中剂量组比较,中药低剂量组ESR显著增快(P﹤0.05)。3.5 CRP结果比较:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组CRP含量明显升高(P﹤0.01),激素组、中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05);与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组CRP含量显著降低(P﹤0.01);与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05),中药中剂量组和低剂量组CRP含量显著升高(P﹤0.01);与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显著升高(P﹤0.01,P﹤0.05);与中药中剂量组比较,中药低剂量组CRP含量显著升高(P﹤0.05)。3.6 IL-6结果比较:与正常组比较,模型组、中药中剂量组和低剂量组IL-6含量明显升高(P﹤0.01),激素组、中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05);与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组IL-6含量显著降低(P﹤0.01);与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05),中药中剂量组和低剂量组IL-6含量显著升高(P﹤0.01);与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显著升高(P﹤0.01,P﹤0.05);与中药中剂量组比较,中药低剂量组IL-6含量显著升高(P﹤0.05)。3.7 TNF-α结果比较:与正常组比较,模型组、中药中剂量组和低剂量组TNF-α含量明显升高(P﹤0.01),激素组、中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05);与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组IL-6含量显著降低(P﹤0.01);与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异(P﹥0.05),中药中剂量组和低剂量组ESR含量显著升高(P﹤0.01);与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显著升高(P﹤0.01,P﹤0.05);与中药中剂量组比较,中药低剂量组IL-6含量显著升高(P﹤0.05)。结论:1.TA患者TA发病年龄越晚、病程越长、合并动脉粥样硬化传统危险因素越多者,易发生冠状动脉受累,并且可能与临床上疾病活动度不相关;TA累及冠状动脉病变多见于冠状动脉的开口及近段;OCT成像可精确显示冠状动脉病变特点,鉴别冠状动脉狭窄病因;TA累及冠状动脉病变患者较同年龄组冠心病患者预后不良,再发心绞痛及心力衰竭多见;PCI治疗TA累及冠脉病变的再狭窄率、冠脉血运重建比例及MACE发生率均高于CABG术,TA累及冠状动脉病变预后不良与TA病程、疾病活动度及PCI治疗相关;心肌缺血、心力衰竭为TA主要致死原因。2.大动脉炎辨证分型可分为虚证、实证和虚实夹杂证,以实证分型居多,其中湿毒血瘀证最多。中医药治疗主要以温阳通脉法为主;中医药通脉法治疗大动脉炎的疗效确切,具有改善患者的临床症状,疏通血管,纠正机体的炎性反应,提高临床有效率的作用。3.实验成功建立大鼠大动脉炎模型,温阳通脉汤可改善大动脉炎病情,其机制与调节大动脉炎大鼠免疫平衡,抑制炎性反应有关。