海参皂苷nobiliside A,是第二军医大学海洋药物中心从黑乳海参中自主研究发现的新型的三萜皂苷类化合物。经体外抗肿瘤活性实验、体内小鼠移植瘤药效实验以及体外新生血管生成抑制实验,初步显示该化合物具有肿瘤杀伤兼新生血管生成抑制的双重作用,是一种新类型的抗肿瘤新药。但nobiliside A静脉注射具有强烈的溶血作用,对心脏、肾脏具有很强的刺激作用,普通的静脉注射剂无法直接应用于临床;若口服,在胃肠道内易被水解和酶解,生物利用度极低;其它给药途径如肌注等又同样存在刺激性等问题,而且难以通过制剂学手段靶向于肿瘤器官或细胞。因此,通过制剂学的手段将nobiliside A制成既能保持静脉给药途径,又能解决其溶血性;在保证疗效的前提下降低毒副作用和刺激性是本课题的主要目的。本文考虑研制该药的脂质体制剂,考虑到海参皂苷nobiliside A的性质和实际的需要,采用薄膜分散法和逆相蒸发法制备了较高包封率的海参皂苷nobiliside A脂质体。在进行单因素考察之后,本文还进行了正交试验对处方进行了优化。最终选择薄膜分散法,较优处方为nobiliside A的浓度为0.5mg/ml,磷脂和胆固醇的比例为2:1(W/W);脂药比定为40∶1(W/W),制备脂质体混悬液产品包封率可达90%以上。采用微柱离心法分离nobiliside A冻干前后的脂质体中游离药物和包裹nobiliside A的脂质体,对包裹在脂质体中的nobiliside A进行了测定并计算包封率。为了解决脂质体的稳定性问题,采用冷冻干燥技术制备了冻干脂质体。其主要的优点是由于以固体形式保存稳定性得到了很大的提高。使用时只需通过简单水化,冻干脂质体即可很容易和很快地被重建形成脂质体混悬液而性质差别不大,提高了长期稳定性。然而,冷冻干燥过程中亦可以引起脂质体严重的、不可逆的损伤,包括粒径的增加、膜的破裂、脂质体的渗漏中药物的渗漏等。所以研究冷冻干燥过程和冻干保护剂处方是十分重要的。通过筛选不同的冻干保护剂及比例,得到以蔗糖(蔗糖:磷脂=5:1)作为冻干过程中的冻干保护剂。对冻干前后脂质体的理化性质进行了考察,包括粒径分布、包封率、含量等,表明冻干后脂质体能基本保持原来的性质。稳定性结果表明,冻干态脂质体能明显提高制剂的稳定性。影响因素试验表明nobiliside A冻干脂质体在高温、高湿的条件下均稳定,在光照的条件下相对稳定。加速稳定性试验结果表明nobiliside A冻干脂质体在温度为25℃±2℃,相对湿度为60%±10%的条件下放置3个月较为稳定。长期稳定性试验结果表明nobiliside A冻干脂质体在在6℃±2℃条件下放置保存3个月较为稳定。外观、含量、包封率、粒径、pH值等重要指标未发生明显变化。建立了大鼠血浆中Nobiliside A含量测定的LC/MS/MS方法。探讨了脂质体与药物溶液在体内行为的区别,进行了nobiliside A溶液组和脂质体组在体内的血浆药物动力学研究,结果两种制剂静脉注射后AUC以及各药动学参数之间有显著的统计学差别,相对于nobiliside A注射液,其脂质体制剂的AUC是其溶液剂的1.74倍,CL相差了1.69倍,可显著影响药物的体内行为,具有长循环的效果,同时在一定程度上提高了大鼠体内的生物利用度,有可能提高其治疗肿瘤的药效。