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目的:通过构建C57BL/6J小鼠非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）模型,并使用不同剂量番茄红素（Lycopene,LYC）灌胃干预,探索番茄红素对NAFLD小鼠血清和肝脏生化指标的作用,利用脂质组学分析番茄红素对NAFLD小鼠肝脏脂质代谢的调节作用,利用分子生物技术探索可能的作用机制,为番茄红素的健康作用提供新的证据,为寻找NAFLD的有效治疗方法提供新思路。方法:1.使用脂肪供能比60%的高脂饲料连续饲养C57BL/6J小鼠12周,构建NAFLD模型,正常对照组（CON组）给予基础维持饲料。将造模成功的小鼠按体重随机分为模型组（MON组）、番茄红素低剂量组（50mg/kg·d,LYC-L组）、番茄红素中剂量组（100mg/kg·d,LYC-M组）和番茄红素高剂量组（200mg/kg·d,LYC-H组）。干预12周,每周记录小鼠体重和进食量。干预结束后,小鼠麻醉处死,收集血清和肝脏组织,记录最终体重和肝脏重量,计算肝脏指数,苏木精-伊红（Hematoxylin–Eosin,HE）染色肝组织后并进行病理学观察。测定小鼠空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）水平,测定小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase,AST）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、游离脂肪酸（Free fatty acid,FFAs）、胆汁酸和脂联素水平,测定小鼠肝脏中TC、TG和脂联素的水平。2.使用高效液相色谱-质谱连用的方法测定各组小鼠肝脏中脂质谱的变化,进行主成分分析（Principal component analysis,PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（Orthogonal projections to latent structures discriminant analysis,OPLA-DA）,比较各组与MON组脂质代谢差异。筛选差异脂质进行层次聚类分析,并对差异脂质进行比较,使用KEGG数据库进行通路富集分析,探寻番茄红素调节肝脏脂质代谢的相关通路。3.使用荧光实时定量PCR和蛋白免疫印迹法（Western blotting,WB）分别测定各组小鼠肝脏中法尼醇衍生物X受体（Farnesoid X receptor,FXR）、成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21,FGF21）、胆固醇调节元件结合蛋白1C（Sterol regulatory element binding protein-1C,SREBP-1C）、脂肪酸合成酶（Fatty acid synthetase,FAS）、过氧化物酶体增殖物激活受体-α（Peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPAR-α）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）基因和蛋白表达水平,探索番茄红素调节肝脏脂质代谢的相关机制。结果:1.模型组小鼠肝脏病理切片30%以上细胞发生脂肪变性,脂肪空泡面积占比31.11%±0.81%,说明NAFLD模型建立成功。番茄红素干预之后,随干预剂量增加,小鼠肝脏表面脂肪斑点减少,脂肪空泡的面积均显著减少,脂肪变性改善。与MON组相比,番茄红素干预未明显改变各组小鼠体重、进食量、肝脏指数和FBG水平,各组小鼠血清胆汁酸和脂联素水平无明显差异。与MON组相比,LYC-H组血清AST/ALT水平显著降低（P＜0.05）,LYC-H组小鼠血清TC、HDL-C和游离脂肪酸水平显著降低,LYC-L组和LYC-M组小鼠血清TG和LDL-C水平降低,差异有统计学意义（P＜0.05）。各干预组小鼠肝脏TC水平较MON组均显著降低,LYC-L和LYC-M组肝脏TG水平显著降低,LYC-H组肝脏脂联素水平显著升高（P＜0.05）。2.脂质组学分析结果显示,5组肝脏样本共检测到551种代谢物,主要包含甘油脂类（Glycerolipids,GL）、甘油磷脂类（Glycerophosphatide,GP）和鞘脂类（Sphingolipids,SP）。PCA分析显示,CON组与MON组肝脏样本在得分散点图中区分明显,说明两组间脂质构成差异明显,模型构建成功。构建各组与MON组比较的OPLS-DA模型,各模型真实稳健,不存在过拟合现象,OPLS-DA得分图显示各组与MON组的分区显著,均位于不同的象限。对差异脂质进行筛选和层次聚类分析,发现差异脂质主要集中在甘油脂类、甘油磷脂类和鞘脂类,CON组与MON组之间差异脂质数量最多,主要表现为MON组37种TG水平上调,48种磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine,PC）水平下调和18种磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine,PE）水平下调。随着番茄红素干预剂量的增加,各组与MON组组间差异脂质种类数量增加。对差异脂质进行比较发现,鞘脂类中（神经酰胺非羟基脂肪酸-鞘氨醇（Ceramide non-hydroxy fatty acid–sphingosine,Cers）、己糖基神经酰胺非羟基脂肪酸-鞘氨醇（Hexosyl ceramide non-hydroxy fatty acid–sphingosine,Her Cer）和鞘磷脂（Sphingomyelin,SM）是鞘脂的主要亚类）,与MON组比较,LYC-M、LYC-H组SM（d14:0/24:2）、Hex Cer/NS（d16:1/35:0）水平显著降低,LYC-H组Cer/NS（d18:2/20:0）水平显著降低,各干预组中Hex Cer/NS（d18:1/31:0）水平均显著下调（P＜0.05）。在甘油磷脂中,番茄红素干预对PE（13:0/22:3）、PC（17:1/17:1）、PC（6:0/27:0）和PC（16:2e/24:4）的水平具有上调趋势。在甘油脂中比较了甘油二酯（Diacylglycerol,DG）水平,与MON组相比,LYC-H组DG（18:2/20:3）和DG（20:3/20:4）水平显著下降,LYC-M组和LYC-H组DG（20:3/22:6）和DG（22:4/22:6）水平显著下降（P＜0.05）。KEGG代谢通路富集分析发现MON组改变的代谢通路主要包括甘油磷脂代谢、胆碱代谢和逆行性内源性大麻素信号通路,番茄红素干预能够调节NAFLD小鼠胆固醇代谢、脂肪的消化吸收、脂肪细胞的脂解作用、脂质和动脉粥样硬化等代谢通路。3.PCR结果显示,与MON组相比,LYC-L组FXR基因表达显著上调,LYC-H组PPAR-α和AMPK基因表达显著上调,LYC-L和LYC-H组中SREBP-1C基因表达显著下调（P＜0.05）。WB结果显示,与MON组相比,LYC-H组FGF21和PPAR-α蛋白表达显著升高,LYC-H组和LYC-L组SREBP-1C蛋白表达显著降低,LYC-M组中FAS蛋白表达显著降低（P＜0.05）。结论:1.番茄红素干预能够降低NAFLD小鼠血清和肝脏中脂质水平,改善肝脏脂肪蓄积状况和由此引起的肝脏损伤。2.番茄红素对肝脏脂质代谢谱的调节作用主要集中于甘油脂类、甘油磷脂类和鞘脂类,可能通过降低鞘脂类水平减轻肝脏脂质毒性,降低甘油脂类水平减少肝脏脂质蓄积,番茄红素能够调节NAFLD小鼠胆固醇代谢、脂肪的消化吸收、脂肪细胞的脂解作用、脂质和动脉粥样硬化等代谢通路。3.番茄红素可能通过FXR-SREBP-1C-FAS通路抑制肝脏脂肪酸和TG合成,并通过调节FXR-PPAR-α-FGF21-AMPK促进肝脏中脂肪酸氧化,调节肝脏脂质和能量代谢,其中LYC-H组对肝脏脂质代谢的调节作用更明显。