硫氧还蛋白还原酶是一种同型二聚体含硒酶．其分子C-末端存在硒代半胱氨酸残基，催化氧化还原活性强，具有广泛的底物特异性，调节机体氧化还原平衡，促进细胞生长增殖，与人类多种疾病的发病机制有关，是干预治疗的靶点。 异环磷酰胺和顺铂是临床广泛使用的一线抗肿瘤药，治疗效果显著，但由此引发的肾毒性大大限制了各自的使用剂量。本文旨在揭示两者诱发肾毒性的机制、顺铂的抗癌机制、以及广谱细胞保护剂阿米福汀提高顺铂治愈率的机制。 小鼠注射异环磷酰胺后6h，硫氧还蛋白还原酶活力被剂量依赖地显著抑制，导致急性肾衰竭剂量依赖地加重。公认硫氧还蛋白还原酶抑制剂——金诺芬强烈抑制肾硫氧还蛋白还原酶并引发急性肾衰竭。异环磷酰胺处理后6h，硫氧还蛋白还原酶失活先于其它抗氧化指标，但12h即可恢复。在异环磷酰胺处理后6h，对动物施以金诺芬，硫氧还蛋白还原酶活力原本在12h的回升被强烈削弱，且急性肾衰竭加剧。低于最大耐受剂量的异环磷酰胺不消耗肾的谷胱甘肽，但进一步提高剂量，则强烈攻击硫氧还蛋白和谷胱甘肽两个体系，导致小鼠全部死亡，提示消耗谷胱甘肽可敏化异环磷酰胺引发的肾毒性，同时压制两个体系将导致比抑制硫氧还蛋白单一体系更严重的毒性。将谷胱甘肽合成抑制剂——丁胱亚磺酰亚胺与异环磷酰胺共同作用于小鼠，急性肾衰竭严重恶化。 体外实验证明顺铂能抑制硫氧还蛋白还原酶活力。本文指出药理剂量的顺铂可致小鼠腹水H22肝癌细胞和肾的硫氧还蛋白还原酶失活，阻止H22细胞增殖，产生肾毒性。阿米福汀阻止顺铂对肾硫氧还蛋白还原酶的压制，但不保护癌细胞，这种选择性保护启发我们探索阿米福汀提高顺铂治疗指数的潜能。以5和7.5mg/kg顺铂治疗，每周1次，持续4周，不能完全控制小鼠H22腹水的发展，治愈率仅为12.5％；9mg/kg以相同治疗方案可控腹水发展，但导致87.5％的小鼠死于毒性。这些剂量依赖的治疗结果充分体现了当前癌症治疗进退两难的境地；而阿米福汀和9 mg/kg顺铂联合治疗大大降低顺铂毒性，将治愈率提高到87.5％。 总言之，异环磷酰胺和顺铂导致肾毒性的机制都涉及各自对肾硫氧还蛋白还原酶的抑制；肾谷胱甘肽水平低的个体接受异环磷酰胺治疗后诱发急性肾衰竭的可能性极大；顺铂的抗癌效应与其对腹水H22细胞硫氧还蛋白还原酶的抑制有关；阿米福汀提高顺铂对腹水H22肝癌的治愈率，可能归功于它对肾硫氧还蛋白还原酶的选择性调节。