比索洛尔是第二代选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，临床适应症为高血压、心绞痛和心率失常等。目前国内外临床上主要以富马酸比索洛尔盐的外消旋体形式给药。S-富马酸比索洛尔的β-受体阻断作用是R-对映体的80倍，S-对映体生物利用度为R-对映体的1.5倍，因此研究开发S-比索洛尔及其富马酸盐对于提高药效，降低给药量以及毒副作用具有非常重要的作用。本论文基于手性转换和me-better策略，以畅销的心血管药物外消旋富马酸比索洛尔为基础，合成出药效更高、副作用更小的S-富马酸比索洛尔。目前外消旋富马酸比索洛尔在国内已有国家标准，属于6类仿制药;而S-富马酸比索洛尔在国内外均未上市，属于1.3类创新药，填补了国内外空白。　　本论文主要工作如下:　　1、进行外消旋比索洛尔游离碱合成及其富马酸成盐结晶纯化的工艺优化研究。产物富马酸比索洛尔纯度高于99.5％，达到国外原研药品及美国药典(USP32版)的标准，具有很好的实际应用价值。　　1)建立了富马酸比索洛尔及其各中间体含量检测HPLC方法，用于工艺过程质量控制。色谱条件为:采用Apollo C18（250 mm×4.6 mm，5μm）色谱柱，流动相为甲醇∶水∶三乙胺(60∶40∶0.2，V/V/V)，柱温30℃，进样量20μL，流速1.0 mL/min，检测波长270 nm，反应体系中各组分达到基线分离。研究结果表明该方法便捷、准确、可靠，可用于富马酸比索洛尔及工艺过程中各中间体含量测定和质量控制。　　2)优化了外消旋富马酸比索洛尔合成和纯化的工艺条件。以4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚为原料，与环氧氯丙烷经烷基化反应生成中间体3-[4-（2-异丙氧基乙氧基）苯氧基]-1,2-环氧丙烷(Ⅲ);后中间体Ⅲ与异丙胺经环氧开环胺化反应生成比索洛尔游离碱基(Ⅱ);该游离碱Ⅱ与富马酸成盐结晶生成目标产物富马酸比索洛尔(Ⅰ)。优化后第一步烷基化反应条件为环氧氯丙烷与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的最佳投料比为8∶1，反应时间为6h，反应温度为50～55℃，此时中间体Ⅲ的化学纯度和产率均最高，分别为93.1％和92.0％;第二步环氧开环胺化反应最佳工艺条件为异丙胺和中间体Ⅲ投料比为2∶1、反应温度55℃、反应时间6h时，比索洛尔游离碱Ⅱ化学纯度和收率达到最高，分别为92.8％和85.0％;后比索洛尔游离碱Ⅱ与富马酸成盐结晶纯化后获得化学纯度高于99.5％的比索洛尔富马酸盐Ⅰ，收率为87.6％，达到药典ChP2010版，USP32版，BP2013版和EP7.0版的要求。整个合成工艺路线的总收率为68.5％，高于目前国内外相关文献报道收率。　　3)首次采用LC-MS方法对比索洛尔游离碱合成反应过程中的相关杂质进行跟踪分析，用于指导优化工艺过程。研究结果表明，第一步烷基化反应中除了原料外，无其它相关产物生成;第二步胺化反应中有2种相关物质产生，结合欧洲药典（EP7.0版）确定相关物质的化学结构，通过相关物质分析，来指导控制工艺过程中副产物的产生，达到优化工艺的目的。　　2、开发了1.3类新药S-富马酸比索洛尔合成新工艺，填补了国内外空白。　　1)建立了手性富马酸比索洛尔及其中间体检测的高效液相色谱法，用于工艺过程质量控制。色谱条件为:采用Chiralpak AD-H手性色谱柱(250 mm×4.6mm×5μm)，流动相正己烷∶乙醇∶三乙胺（90∶10∶0.1，V/V/V），检测波长270 nm，流速1.0 mL/min，柱温30℃，进样量20μL。富马酸比索洛尔的S-和R-对映体达到基线分离。研究表明该方法便捷、准确、可行，可用于工艺过程中S-富马酸比索洛尔及其各中间体含量测定和质量控制。　　2)优化了S-比索洛尔碱基合成工艺条件。以手性R-环氧氯丙烷替代外消旋环氧氯丙烷，与4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚经烷基化生成手性中间体S-3-[4-（2-异丙氧基乙氧基）苯氧基]-1,2-环氧丙烷(S-Ⅲ);而后中间体S-Ⅲ与异丙胺经环氧开环胺化反应生成S-比索洛尔游离碱(S-Ⅱ)。经过优化后第一步烷基化反应条件为R-环氧氯丙烷与原料4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的最佳投料比为6∶1，反应时间为4h，反应温度为40℃，此时中间体S-Ⅲ光学纯度(e.e.值)和产率均达到最高，分别为99.0％和85.0％。第二步环氧开环胺化优化后反应条件为异丙胺与中间体S-Ⅲ的最佳投料比4∶1，反应温度40℃，反应时间4h，此时生成比索洛尔S-Ⅱ光学纯度（e.e.值）和收率均达到最好的值，分别为99.0％和85.3％。　　3)对S-富马酸比索洛尔结晶纯化工艺进行研究。比索洛尔游离碱S-Ⅱ与富马酸成盐结晶纯化，生成目标产物S-Ⅰ（S-富马酸比索洛尔）。采用IR、1H-NMR对S-Ⅲ和S-Ⅰ(S-富马酸比索洛尔)进行结构确证。本次实验对S-富马酸与比索洛尔成盐结晶纯化工艺进行了一系列优化工作，最后得出最佳结晶条件为结晶溶剂乙酸乙酯/石油醚(1∶1.5)，此时S-富马酸比索洛尔的结晶收率最大，达到67.6％，e.e.％值99.9％，化学纯度为99.5％，总收率为49.0％。　　本课题研究在国内外相关人员研究的基础上取得了一定的进展，进行了高品质的外消旋富马酸比索洛尔原料药合成工艺研究，可以进行工业化放大生产。S-富马酸比索洛尔的质量达到国际先进药品质量要求，对其结晶工艺需进一步摸索，以期达到工业化生产目的。