【摘 要】
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细胞凋亡,又称程序性细胞死亡,在维持多细胞生物发育和自稳平衡中发挥着重要作用。细胞凋亡的过盛和缺失皆可导致大量疾病的发生。因此,阐明细胞凋亡中信号转导机制,实现细胞凋亡的有效调控,成为了现代医学、药学界的核心研究目标。本论文研究发现,Cdk2酶活力在紫杉醇诱导HeLa细胞凋亡的过程中快速上调,而p21CIP1或无活性的点突变Cdk2（Cdk2-dn）的过表达能够有效抑制紫杉醇诱导HeLa细胞的凋亡
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细胞凋亡,又称程序性细胞死亡,在维持多细胞生物发育和自稳平衡中发挥着重要作用。细胞凋亡的过盛和缺失皆可导致大量疾病的发生。因此,阐明细胞凋亡中信号转导机制,实现细胞凋亡的有效调控,成为了现代医学、药学界的核心研究目标。本论文研究发现,Cdk2酶活力在紫杉醇诱导HeLa细胞凋亡的过程中快速上调,而p21CIP1或无活性的点突变Cdk2（Cdk2-dn）的过表达能够有效抑制紫杉醇诱导HeLa细胞的凋亡,线粒体膜电位的去极化,Cytochrome c的释放以及Caspase-3的激活。这些结果表明,Cdk2可以通过调控线粒体膜电位的去极化和Cytochrome c的释放调控细胞凋亡。为了寻找Cyclin A-Cdk2在细胞凋亡中的特异性底物,我们克隆、表达、纯化了Bcl-2家族蛋白质: Bad,Bid,Bmf,BimS,Bik。通过体外激酶实验,我们发现Cyclin A-Cdk2只对促凋亡蛋白质Bad有磷酸化作用,而另外四种蛋白质则没有被Cyclin A-Cdk2磷酸化。在细胞内,我们也发现了Cyclin A-Cdk2对Bad蛋白质的磷酸化修饰。结合生物信息学分析,通过激酶实验证明了Cyclin A-Cdk2磷酸化Bad蛋白质的91位丝氨酸。在进一步功能研究中发现,Bad蛋白质91位丝氨酸的磷酸化介导了该蛋白质本身的促凋亡功能,表明Cyclin A-Cdk2对细胞凋亡的调控可能是通过对Bad蛋白质的磷酸化实现的。
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