背景:肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,全球每年约有120万人死于肺癌。其中80%-85%的肺癌患者为非小细胞型肺癌(NSCLC)。脂肪代谢紊乱参与肺癌的发生与进展,但是靶向脂质合成途径在临床上应用尚不成熟。FDA批准的减肥药物orlistat作为FASN抑制剂能够在多种肿瘤中抑制其活性继而提高化疗药物杀伤作用。但是orlistat在肺癌中作用报道甚少。前期实验中我们应用RNA-seq技术检测orlistat作用后全基因组的基因变化,将FAF2确定为orlistat的新靶标。而FAF2作为脂质稳定分子在肺癌中作用尚未报道。目的:探讨orlistat在肺癌治疗中的作用以及机制,验证其对FAF2表达的影响。探讨FAF2对NSCLC患者预后、对NSCLC细胞的增殖、侵袭等能力的影响,从而为NSCLC提供潜在的新型生物标志物和治疗靶标。方法:采用MTT实验、克隆形成实验、流式细胞术、Western Blotting、脂质探针检测和动物实验等实验方法,以肺癌细胞株NCI-H1299、A549和LLC为研究对象,研究orlistat在肺癌中作用以及机制;利用FAF2-siRNA或pcDNA-FAF2来降低或升高细胞内FAF2表达,并结合orlistat的作用,验证orlistat能否影响肺癌细胞株中FAF2表达量的变化。同时利用免疫组化、Transwell、划痕实验等检测FAF2是否能在NSCLC中发挥作用。结果:我们发现orlistat在体外可抑制肺癌细胞的增殖并诱导铁死亡,并在体内抑制肿瘤的生长。此外,orlistat可抑制脂质过氧化作用并降低谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的蛋白质水平。我们还确定了FAS相关因子2(FAF2)为新型orlistat靶标,可能部分参与了由orlistat治疗介导的抗癌活性。通过分析癌症基因组图谱(TCGA)肺癌数据库,我们发现较高的表达水平FAF2/UBXD8(一种调节LD形成和稳态的分子)与NSCLC患者的生存时间较短有关。随后通过免疫组织化学染色对组织微阵列中的164个NSCLC肿瘤和配对的正常组织进行了验证,证实与配对的正常组织相比,肿瘤组织的FAF2蛋白表达水平显着更高(P<0.001),并且FAF2染色得分较高的患者具有与FAF2染色评分较低的患者相比,总体生存时间更短(P<0.05)。另外,敲低FAF2显着抑制了NSCLC细胞的增殖,运动和侵袭,表明FAF2表达与癌细胞存活以及侵袭性之间存在因果关系。结论:1.Orlistat在体外能够抑制肺癌细胞的活性,并诱导细胞凋亡、铁死亡、脂质氧化等,在体内实验中能够延缓肿瘤进展并提高TIL中白细胞CD45~+的数量。2.Orlistat可以下调肺癌中FAF2的表达。3.FAF2的表达与NSCLC患者的生存呈负相关,FAF2能够改变NSCLC细胞迁移、侵袭等能力,这些证据使FAF2成为NSCLC患者潜在的预后生物标志物和治疗靶标。