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研究背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是常见的严重药物不良反应之一,严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。据统计,已知的有潜在肝毒性的化学或生物药物超过1100种。我国人口基数庞大,临床药物种类繁多,加之不规范用药现象的普遍存在,医务人员和公众对药物安全性问题和对DILI认知不够,DILI的流行形势也越发严峻,已成为临床不容忽视的问题。研究目的调查DILI的流行病学特点、临床特点、药物相关肝衰竭的临床特征及死亡危险因素,明确引起DILI的常见药物及影响预后的主要因素,并建立死亡风险预测模型,以指导临床实践。研究方法收集2011.01.01-2020.12.31在山东省公共卫生临床中心诊断为药物性肝损伤的住院患者的临床资料。根据2015年版《药物性肝损伤诊治指南》制定纳入与排除标准,根据标准重新筛选病历。采用回顾性研究方法,详细采集患者的人口学、既往史、临床表现等资料,以及实验室检查和影像学检查结果。分析DILI的流行病学特点、临床特点、药物相关肝衰竭的临床特征及死亡的危险因素。采用SPSS25.0软件进行统计分析,计量资料以X±S或M（P25,P75）表示,采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以例（n）和百分率（%）表示,采用χ2检验。多组比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H（K）检验。采用双侧检验,P＜0.05认为差异有统计学意义。通过多因素Logistic回归分析建立死亡风险预测模型,对其进行拟合优度和预测准确度检验。研究结果[流行病学特征]803例符合标准的DILI患者中,男性382例（47.6%）,女性421例（52.4%）,男:女=1:1.1。平均年龄为48.38±16.05岁。最常见的药物为中药334例（43.4%）,其次为抗结核药128例（16.6%）和抗肿瘤药物69例（9.0%）。根据入院时R值的不同,DILI可分为三型,其中肝细胞型585例（72.9%）,混合型118例（14.7%）和胆汁淤积型100例（12.5%）。[药物相关肝衰竭的临床特征]803例患者中,643例未合并基础肝脏疾病,160例合并基础肝脏疾病。643例患者中发生ALF的患者44例,ALF发生率6.8%,ALF的患者与未发生ALF患者的平均年龄无统计学差异（50.52±18.43岁vs.47.69±16.48岁,P=0.10）,年龄≥60岁DILI患者发生ALF的风险增加（36.4%vs23.0%,P=0.04）,男女之间发生ALF的风险无明显差别（P＞0.05）。应用抗结核药物的患者ALF发生率更高（34.1%vs 14.7%,P=0.01）。与无ALF患者相比,ALF患者出现消化系统症状、黄疸、乏力、HE和腹水表现的比例明显增高（P＜0.05）。ALF 患者的 AFP、WBC 和 N%升高（P＜0.05）,而 ALB、GGT、CH、TG、HB和PLT下降（P＜0.05）。ALF患者中死亡24人,其病死率为54.5%。160例合并基础肝脏疾病的患者中32例出现慢加急性肝衰竭,其发生率为20.0%,发生慢加急性肝衰竭的患者与无肝衰竭患者的平均年龄无统计学差异（52.28±12.46岁vs.49.88± 13.60岁,P=0.71）,男女之间发生慢加急性肝衰竭的风险无明显差别（P＞0.05）。与未发生肝衰竭的患者相比,慢加急性肝衰竭的患者出现消化系统症状、黄疸、乏力、HE和腹水表现的比例明显增高（P＜0.05）。慢加急性肝衰竭患者的AFP、WBC和N%升高（P＜0.05）,而ALB、GGT、CH、GLU和PLT下降（P＜0.05）。慢加急性肝衰竭患者死亡11人,其病死率为34.3%。[DILI患者死亡的危险因素]803例DILI患者中死亡37例,病死率4.6%（95%CI:3.2%-6.1%）。死亡组与生存组患者的平均年龄无统计学差异（48.00±16.06岁vs.49.70±15.85岁,P=0.48）,应用抗结核药物的患者死亡风险显著增加（P＜0.05）。两组患者在性别、中药、基础肝脏疾病、抗肿瘤药物、高血压、糖尿病、心血管系统疾病、吸烟史、饮酒史及损伤类型方面均无统计学意义（P＞0.05）。与生存组患者相比,死亡组患者出现消化系统症状、黄疸、乏力、HE和腹水表现的比例明显增高。死亡组患者的AST、TBIL、WBC和N%明显升高（P＜0.05）,ALB、GGT、CH、TG、GLU、PTA 和 PLT 明显降低（P＜0.05）,两组患者在ALT、GGT和HB方面无明显差异（P＞0.05）。多因素logistic回归分析发现,DILI患者死亡的独立危险因素为:HE（OR=22.90,95%CI:5.68-92.40）、AST＞200U/L（OR=6.03,95%CI:1.26-28.75）,TB＞250μmol/L（OR=13.94,95%CI:2.42-80.31）、ALB＜30g/L（OR=4.16,95%CI:1.20-14.44）、PTA＜40%（OR=5.39,95%CI:1.15-25.19）。通过 Logistic 回归方程并结合 DILI 的临床特点形成的死亡风险预测模型的方程式为:P=ea（1+ea）,a=-10.50+3.13×HE（0或1）+1.80×AST＞200U/L（0 或 1）+2.63×TBIL＞250μmol/L（0 或 1）+1.43×ALB＜30g/L（0或1）+1.69×PTA＜40%（0或1）。（e为指数函数,P为DILI患者发生死亡风险的概率）。对该模型进行拟合优度检验,P=0.43,模型工作效果较好。ROC曲线下面积AUC-0.97,SD=0.01,（P＜0.01,95%CI:0.94-0.99）。特异性为 97.3%,敏感性为 92.9%。研究结论本研究DILI主要致病药物为中药、抗结核药及抗肿瘤药,各个年龄段均可发病,DILI类型以肝细胞型为主,预后良好,病死率低。年龄≥60岁和应用抗结核药物的患者更易发展为急性肝衰竭。根据DILI患者死亡的独立相关危险因素建立的死亡分险预测模型拟合度好,准确度高,可用来临床指导实践。