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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的高度异质性疾病，具有向急性白血病转化的高风险。我们应用高通量二代测序技术，对8例难治性贫血伴原始细胞增多型（Refractory anemia with excess blasts，RAEB）患者的CD34+造血干/祖细胞进行了全基因组测序。结果我们一共获得105个体细胞突变和96个突变基因，ASXL1、STAG2、TET2和TP53等4个基因具有重现性。碱基突变谱的分析显示，MDS与AML具有相同的碱基置换、单碱基和三联碱基突变模式，为RAEB是“白血病前期”这一理论提供了直接客观的依据。克隆分析的结果显示6例RAEB患者存在主克隆和亚克隆峰，而且90.6%的突变基因都存在于主克隆中。当我们研究致病克隆在CD34+以及CD34-细胞中的突变频率时，发现在5例RAEB患者中，部分或全部存在于CD34+细胞中的突变并没有随细胞分化至下游成熟阶段，显示出MDS造血干/祖细胞增殖和分化的异质性。在扩大样本的研究中，我们分析了39个MDS分子标志基因在196例各类型MDS患者中的基因突变谱，至少检测到1个突变的患者占74.6%（145/196），突变比例在RAEB中远高于RCMD（91.0%vs.55.8%），反映了RAEB具有较高的突变负荷，可能是RAEB患者临床预后差的一个重要原因。在与AML突变谱的比较中，我们发现MDS患者中，KRAS/NRAS、FLT3和KIT等活化信号分子以及NPM1、IDH1/IDH2的突变率远低于AML，而剪接体基因家族的突变率明显高于AML，揭示了两者在基因突变谱之间的异同点。最后，我们发现分子标志基因的突变具有临床预后价值，在此基础上，我们建立了依据分子标志（M-based）和IPSS-R-M两个预后分层体系，为临床诊断和分层治疗提供了新的依据。