基于吡咯并吡咯二酮水溶性功能诊疗剂的构筑及肿瘤联合治疗应用研究

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联合治疗作为如今一种备受关注的肿瘤治疗方法,解决了在临床实践和探索性研究中,单一的治疗方式不能完全消除肿瘤并对预防肿瘤转移无效的问题。例如,长期使用抗癌药物通常会诱发肿瘤的多药耐药(MDR),这是导致化疗逐渐失效的原因;由于乏氧癌细胞对电离辐射不敏感,放射治疗(RT)在低氧环境中也失去了原本的治疗效果。因此,为了克服单一治疗的障碍,采用两种或两种以上治疗形式的联合治疗被提议作为一种替代治疗方法。现如今,作为对人体伤害小、高效精准、易调节的光治疗逐步在临床实践中得到广泛的应用。其中的光动力治疗(PDT),作为一种典型的无创光激发治疗模式,已在临床上获得应用,并已成功用于治疗癌症肿瘤。在指定波长的光激发下,光敏剂可被选择性激活以产生细胞毒性活性氧,从而诱导癌细胞死亡。由于光传递的时空调节,可以在肿瘤组织而非正常组织中精确控制产生活性氧,从而实现肿瘤特异性PDT,达到副作用很小的目的。与光激活光敏剂导致ROS诱导癌细胞死亡的PDT相比,光热(PTT)是另一种应用光热转换剂(PTCA)产生热以进行癌细胞热消融的光治疗模式。本文就光热和光动力联合治疗提出两种新的思路,具体的研究内容如下面两个方面:(1)多功能超分子囊泡用于肿瘤光热/光动力/光诱导乏氧激活化疗的联合治疗:基于WP5和G识别的多功能超分子囊泡,当[WP5]/[G]=1/3的时候,ζ-电位达到-30.99 mV,能够在水溶液中稳定存在。G作为光热治疗的光热转换剂(PTCA),在660 nm近红外激光的照射下,囊泡([G]=300μg/mL)在7 min内温度迅速上升到53℃,WP5?G的光热转化效率分别为52.56%。同时,G也作为光动力治疗的光敏剂(PS),单线态氧产率达到59%。囊泡良好的亲水性,以及高的乏氧活性前药替拉扎明(TPZ)包载能力,在肿瘤部位酸性微环境能够快速的TPZ释放,在pH=6.0和4.5下,24 h内释放了64.6%和81.7%的TPZ。在PDT诱导的乏氧环境下,包载的TPZ可以转变为细胞毒性氧化自由基,从而协同增强癌症治疗。在激光(660 nm)照射下,载药囊泡([G]=30μg/mL)处理的MCF-7细胞存活率仅剩18%,达到良好的治疗效果。包载TPZ的囊泡能够有效地进入MCF-7癌细胞,并且准确定位与癌细胞的溶酶体中,并且囊泡能够在肿瘤部位实现显著的药物积累,进一步证明载药囊泡的很好的生物相容性。(2)水溶性有机半导体寡聚物纳米粒子用于光热/光动力/近红外二窗肿瘤的联合治疗:DPP-BT-PEG纳米粒子在550800 nm近红外区域拥有良好的吸收,计算得到摩尔消光系数为3.8×104 M-11 cm-1,同时具有良好的二窗荧光效果,使用808 nm激光器激发,最大荧光波长达到1000 nm。在660 nm近红外激光的照射下,作为光热转换剂,DPP-BT-PEG(200μg/mL)在4 min内温度迅速上升到61℃,计算出光热转化效率分别为56.71%;同时作为光敏剂,单线态氧产率为61.23%。在激光照射下,随着材料浓度的增加,治疗效果在不断地增强,浓度达到30μg/mL的时候,细胞的生存率<20%,有效杀死癌细胞,达到抑制肿瘤生长的效果。
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