目的:口腔崩解片(简称口崩片)是一种特殊的片剂,不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解(<60s)、分散或溶解于唾液中,患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程,因而具有很多优点,最主要的是服用方便,别适用于有吞咽困难的病人和老、幼患者,可大大改善患者的服药依从性。国外近年来对口腔崩解片的研究较多,且已有产品上市。国内的研究起步较晚,但近几年来正逐渐成为研究的热点。国外口腔崩解片的制备工艺主要有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术及直接压片法等四种方法。其中前三种制备工艺因工艺技术及操作过程复杂,成本高,制剂技术和设备要求严格等限制,工业化生产可行性不强。而直接压片法采用的是普通的压片工艺和设备,工艺简单易行,辅料大部分采用水溶性物质,以极小粒度的物料为填充剂,加入高效崩解剂,使药片迅速崩解。鉴于直接压片法对辅料要求较高,本试验对适合粉末直接压片制备口腔崩解片的预混辅料进行了研究。方法:根据文献和预试验的结果,对直接压片常用辅料(乳糖、甘露醇、MCC)的粉体学性质进行了考察,考察项目包括:休止角、松密度、振实密度、流出速度、粉末可压性、粉末成型性等,根据考察结果选出了合适的填充剂。自己制作了辅料吸水性测定装置,用此装置测定了三种常用崩解剂的最大吸水量和吸水速率,由此选出了适宜的崩解剂。在第二部分,首先比较了药典法、滴水法、小瓶法、人体测定法等四种口腔崩解片崩解时限测定方法,选出了和人体试验数据最接近的方法,作为本试验口腔崩解片崩解时限的考察方法。然后以休止角、流出速度为考察项目,比较了微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等三种常用的助流剂,选出了适合本试验的助流剂。再以体外崩解时限、脆碎度、口感、成型性等项目作为考查指标,分别对甘露醇用量、MCC用量、PVPP用量、泡腾剂用量、矫味剂用量、片剂硬度等对口崩片质量有影响的因素作了单因素分析,根据单因素分析的结果,设计了四因素三水平的正交试验,对直接压片法制备口腔崩解片预混辅料的处方进行了优化。在第三、第四部分,分别选择了水易溶性药物马来酸依那普利和水难溶性药物尼麦角林作为模型药物,考察了预混辅料对水易溶性药物和水难溶性药物的适应性。首先分别制备了马来酸依那普利和尼麦角林口腔崩解片,并分别对其崩解时限、脆碎度、含量、溶出度等指标进行了检查,然后分别就预混辅料对水溶性药物和水易溶性药物的容纳性进行了考察。结果:通过对粉体学性质的考察,发现微晶纤维素作为优良的填充剂,具有较好的流动性和压缩成形性,并有利于片剂的迅速崩解,适宜作为粉末直接压片制备口腔崩解片的填充剂。虽然甘露醇流动性较差,但其成型性较好,需加入一定量的助流剂以改善其流动性。PVPP虽然不是吸水量最大的崩解剂,但其吸水速度最快,可以使片剂迅速崩解,且不会在片层外部形成高粘度的凝胶层,具有极高的崩解效率,适宜作为口腔崩解片的崩解剂。通过对四种崩解时限测定方法的比较可以看出,药典规定的普通片剂崩解时限测定方法测得的结果与志愿者口腔中的实际崩解时间差别很大,因此普通片剂的崩解时限测定方法对口腔崩解片不适用。而自拟小瓶法的结果与志愿者口腔中的实际崩解时间非常接近,用这种自拟的小瓶法测得的崩解时间可以代表口崩片在口内的实际崩解时间。通过对助流剂的考察,选出了最适宜的助流剂微粉硅胶。通过单因素考察和正交实验结果,筛选出口腔崩解片预混辅料的优化制备工艺和最佳处方,根据优化处方制备的空白片表面光洁、大小均一、硬度适中、崩解迅速。优化处方制备的三批口腔崩解片,体外崩解时限有良好的重现性,说明其制备工艺稳定。马来酸依那普利口腔崩解片脆碎度为0.71%。含量均匀度测定:片中马来酸依那普利平均含量为101.37%,选用高效液相色谱法测定主组分含量,在0.1mg/ml～0.3mg/ml范围内,马来酸依那普利浓度与峰面积呈线性相关。线性回归方程为Y=8E+06X-6593,r=0.9999。精密度试验和重复性试验的RSD值分别为0.39%和0.85%。平均回收率为99.62%,RSD值为0.52%;辅料对测定方法无干扰。马来酸依那普利口腔崩解片体外溶出试验重现性好,10min马来酸依那普利口崩片溶出即达90%。马来酸依那普利口崩片与市售片剂相比,溶出明显加快,达到峰浓度的时间缩短,生物利用度明显提高。尼麦角林口腔崩解片脆碎度为0.53%。含量均匀度测定:片中尼麦角林平均含量为101.37%,选用高效液相色谱法测定主组分含量,在0.05mg/ml～0.4mg/ml范围内,尼麦角林浓度与峰面积呈线性相关。线性回归方程为Y=7731.3X+16220,r=0.9999。精密度试验和重复性试验的RSD值分别为0.41%和0.85%。平均回收率为99.80%,RSD值为0.52%;辅料对测定方法无干扰。尼麦角林口腔崩解片体外溶出试验重现性好,10min尼麦角林口崩片溶出均不低于90%。溶出明显加快,达到峰浓度的时间缩短,生物利用度明显提高。结论:自己建立了口腔崩解片体外崩解时限的测定方法,为口腔崩解片崩解时限的考察提供了可靠的方法。直接压片法制备口腔崩解片的预混辅料对水易溶性药物和水难溶性药物都有很好的容纳性,所制片剂外形光洁、脆碎度小、含量均匀度好、崩解迅速、溶出度高、溶出速度快,重现性好。