鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma,NPC）是发生于鼻咽上皮的常见恶性肿瘤之一,在我国南方地区常见癌症中位居第三。因其高侵袭特性,致使大约80%的鼻咽癌患者初诊即处于中晚期阶段,丧失彻底治愈的机会。目前,放射治疗作为鼻咽癌的首选治疗策略,仍存在较高的远端转移率、易复发等预后不良现象。研究表明,抗有氧糖酵解疗法是一种有效的治疗癌症的途径。报道指出异常活跃的Wnt/β-catenin信号能够介导肿瘤细胞的有氧糖酵解。Chibby是Wnt/β-catenin信号转导的有效内源性抑制剂,可以通过:1)竞争性抑制Tcf/Lef因子和β-catenin的结合,从而阻断β-catenin依赖性基因活化;2)通过与蛋白质14-3-3的相互作用控制β-catenin在细胞质与细胞核之间的穿梭和亚细胞定位,抑制β-catenin发挥转录共激活因子功能。目前的研究表明,Chibby通过Wnt/β-catenin信号参与了多种细胞分化、命运决定及肿瘤发展。然而,鼻咽癌发生过程中Chibby是否和Wnt/β-catenin介导的有氧糖酵解之间存在关联还需要进一步探究。本研究课题通过Chibby、β-catenin及PDK1基因修饰技术,结合PCR、蛋白印迹分析、CCK8实验、葡萄糖摄取、乳酸释放、ATP水平、O2消耗速率检测、细胞转染、蛋白印迹和裸鼠异种移植等实验发现与永生化正常鼻咽细胞系NP69相比,Chibby在多种鼻咽癌细胞系中（包括CNE1、HK-1、HNE1、C666.1、5-8F、CNE-2和SUNE-1）表达显著下调,并具有与核β-catenin相反的表达模式。过表达Chibby抑制,而敲降Chibby显著促进鼻咽癌细胞系的增殖,同时伴随鼻咽癌细胞系有氧糖酵解异常。进一步机制研究发现,过表达Chibby则阻断了Wnt/β-catenin信号激活对细胞增殖和有氧糖酵解的促进作用,同时抑制其对PDK1表达的调控作用。当敲降PDK1之后,Wnt/β-catenin信号激活对有氧糖酵解的促进作用被抑制。重新恢复PDK1表达则显著逆转了过表达Chibby介导的肿瘤细胞糖代谢及增殖抑制现象。此外我们还发现,Wnt/β-catenin信号传导可通过Lin28/let-7g调节PDK1表达。重要的是,PDK1的重新表达还显著地逆转了β-catenin和Chibby共同过表达的肿瘤生长表型。表明Chibby和PDK1对于体外和体内Wnt/β-catenin信号传导诱导的鼻咽癌细胞增殖是关键的。上述结果表明Chibby是通过Wnt/β-catenin-Lin28/let7-PDK1级联抑制鼻咽癌的有氧糖酵解和增殖。最后,结合临床样本的免疫组织化学染色和相关性分析方法发现Chibby在鼻咽癌组织中呈现低表达模式,而Wnt/β-catenin信号传导和PDK1在鼻咽癌中显著高表达,并且Chibby和核β-catenin、PDK1之间显著负相关,而核β-catenin和PDK1之间为强正相关性。总之,Chibby可能是鼻咽癌发生中的抑癌基因,可通过调控Wnt/β-catenin-Lin28/let7-PDK1级联信号减弱鼻咽癌的有氧糖酵解,进而抑制鼻咽癌细胞增殖及肿瘤生长。该发现对探究鼻咽癌的发病机理,挖掘新颖且有效的早期干预靶点,提高鼻咽癌预后效果有着重要的社会意义和经济效益。