胃癌是消化道恶性肿瘤中常见的致死性疾病之一。虽然自20世纪30年代以来，胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势，但仍然位居肿瘤相关死因的第二位。中国属于胃癌高发区，胃癌仍然是威胁我国居民健康的重要疾病之一。胃癌的发生是多步骤、多因素的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。已证实其发病风险和多种基因的多态性相关，这些基因包括参与癌症相关信号通路的信号分子、微RNAs、免疫球蛋白超家族成员、代谢酶、以及参与炎症反应、DNA修复、氧化损伤的多种信号蛋白等。研究者以基因遗传变异为切入点，研究其与胃癌遗传易感性的关系。鉴于胃癌多病因、涉及不同信号通路的特点，本研究着重对参与癌症相关信号通路的信号分子的基因变异与胃癌遗传易感性的相关性进行深入的研究。胰岛素受体底物（Insulin receptor substrates IRSs）是细胞内的重要信号蛋白，它是细胞表面被激活受体的重要下游信号转导中间体，可连接上游如信号激活分子和下游信号效应分子以调节细胞的正常生长，代谢，存活和分化。但是，该家族中的许多成员都参与包括胃癌在内的癌症相关的信号通路并被证实与癌症密切相关。而存在于这些蛋白的基因上的单核苷酸多态性如IRS-1G972R（rs1801278, Gly--Arg GGG--AGG）、IRS-2G1057D (rs1805097，Gly--Asp,GGC--GAC)与其蛋白结构和蛋白功能密切相关。目前还尚无研究关注这些基因的单核苷酸多态性与胃癌发病风险的相关性。因此，本研究采用病例对照设计，用单因素和多因素的分析方法对IRS-1G972R、IRS-2G1057D多态性与胃癌遗传易感性的相关性进行研究。研究结果对于发现与胃癌发病相关的基因型，从遗传学角度进一步阐明胃癌的发病机制有重要的意义，并为胃癌高危人群或易感个体的筛查及预防提供重要的理论依据。第一部分：IRS-2G1057D基因多态性与胃癌遗传易感性许多研究都证实IRS-2参与癌症相关的信号通路如IGF-1，PI3K/Akt，Erk等信号通路，并发现其与癌症(如胃癌)密切相关。位于IRS-2基因中的多态性位点rs1805097(Gly--Asp, GGC--GAC)，其碱基突变导致IRS-2蛋白1057位的氨基酸由甘氨酸突变为天冬氨酸，进而改变蛋白的结构和功能，因此我们研究IRS-2G1057D多态现象是否与胃癌的发生或进展相关。在此医院为基础的病例对照研究中包括353位受试者(197位胃癌病例和156位年龄、性别相匹配的对照受试者)。IRS-2基因型是通过多聚酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)测定。结果显示病例组和对照组基因型分布有显著差异(P=0.031)。相对野生型GG基因型携带者，变异基因型AA增加胃癌风险校正比值比[(OddsRatio, OR)=2.32,95%可信区间(Confidence Interval, CI)=1.03－5.23]。进一步对不同的年龄，性别，吸烟情况，居住地进行分层分析，未发现有统计学意义的结果。根据胃癌病人癌症发病的病理学特征（分化情况，浸润深度，淋巴转移和发病部位）进行分层比较也未发现有统计学意义的结果。第二部分：IRS-1G972R基因多态性与胃癌遗传易感性IRS-1是IRS家族最早发现的成员，其在胰岛素信号通路，胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路中都起重要作用，研究证实IRS-1表达与胃癌的发生密切相关。位于IRS-1基因内的多态性（rs1801278Gly--Arg GGG--AGG）导致IRS-1G972R多态现象影响其蛋白质功能，且发现其与糖尿病，结肠癌，前列腺癌,多囊卵巢综合症等多种疾病相关，因此我们研究IRS-1多态现象是否与胃癌的发生或进展相关。在此医院为基础的病例对照研究中包括433位受试者(221位胃癌病例和212位年龄、性别相匹配的对照受试者)。IRS-1基因型是通过多聚酶链式反应限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)测定。结果显示虽然A等位基因的突变频率很低，但还是可以观察到病例组A等位基因的频率明显比对照组低(P=0.035)，提示A等位基因与低胃癌风险相关。通过对以上所述的关于IRS-1G972R，IRS-2G1057D与胃癌风险相关性的研究，并在考虑性别、年龄、吸烟状态、居住环境、高血压和糖尿病等条件下进行多因素分析，加深了我们对胃癌的发生是多因素和多阶段逐步演变的过程，有助于在分子水平加深对胃癌病因和发病机制的认识。研究结果为制定胃癌高危人群的筛选策略及有针对性的个性化预防措施提供了重要的理论依据。