背景:氧化应激和神经元凋亡在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期脑损伤(early brain injury,EBI)的发病机制中起着重要作用。TGR5(trans-membrane G protein-coupled receptor-5)是一种新型的膜结合的胆汁酸受体,它的激活在肝胆疾病和肾脏疾病中具有抗氧化应激和抗凋亡作用。本研究旨在探讨TGR5激活对SAH后早期脑损伤的神经保护作用及其可能的机制。方法:对199只Sprague Dawley大鼠进行血管内穿刺建立SAH模型,研究SAH后TGR5活化的保护作用。在SAH诱导后1小时,将合成的TGR5特异性激动剂INT-777通过鼻内给药。另外,在SAH之前48小时,在脑室内注入TGR5 CRISPR和ALDH2 CRISPR,以阐明潜在的机制。在SAH后24小时进行SAH分级、短期和长期神经行为测试、TUNEL染色、Fluoro-Jade C染色、Nissl(尼氏)染色、免疫荧光染色和蛋白免疫印迹检测。结果:内源性TGR5和ALDH2在SAH后的表达逐渐增加,在24小时达到高峰。TGR5主要表达于神经元中,同时也在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。INT-777对TGR5的活化显著改善了短期和长期神经功能缺损,同时降低了 SAH后24小时的氧化应激和神经元凋亡。此外,INT-777处理显著增加了 TGR5、cAMP、p-PKCε、ALDH2、HO-1 和 Bcl-2 的表达,而下调了 4-HNE、Bax 和 Cleaved Caspase-3 的表达。TGR5 CRISPR 和 ALDH2 CRISPR 可阻断 SAH 后 TGR5 激活的神经保护作用。结论:INT-777激活的TGR5可通过cAMP/PKCε/ALDH2途径减轻SAH后的氧化应激和神经元凋亡。此外,TGR5可作为SAH后改善EBI的新治疗靶点。