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目的:精神分裂症（Schizophrenia,SZ）是一种由环境和遗传因素引起的复杂多维疾病。前期有研究表明脂质代谢与单胺类神经递质紧密相关,从而与精神分裂症的病理生理紧密相关。本研究主要目的在于从群体遗传学角度探讨中国汉族人群中载脂蛋白E（ApolipoproteinE,APOE）,载脂蛋白A1（ApolipoproteinA1,APOA1）和载脂蛋白A4（ApolipoproteinA4,APOA4）基因多态性与SZ的关系,为探讨SZ发病的可能分子机制提供依据并寻找抗精神病药物治疗的分子靶点。方法:采用病例对照的研究方法,将2009-2018年由两名临床医生诊断于淮安市第三人民医院住院治疗的2680名SZ病例纳入病例组;将当地社区体检中心参与体检,且排除了有精神病家族史的2223名健康对照（1365名男性,858例女性）纳入研究。采用连锁不平衡分析和生物信息学功能预测相结合的策略选择标签单核苷酸多态性（Target Single Nucleotide Polymorphisms,SNP）应用TaqMan基因分型技术检测APOE的4个位点（rs769450,rs405509,rs7412,rs429358）,APOA1的rs5072位点和APOA4的rs1268354位点基因多态性。应用Logistic回归方法进行APOE,APOA1和APOA4基因多态性与SZ的关联分析,用比值比（Odds Ratio,OR）和95%可信区间（Confidence Interval,95%CI）来估计关联大小,并按性别因素进行分层分析。从淮安市第三人民医院收集61名首次诊断的SZ病例,64名恢复期的SZ病例和84名参与社区体检的健康对照检测并比较三种基因转录水平。采用实时聚合酶链式反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction,RT-PCR）法测定外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC）中APOE,APOA1和APOA4基因信使RNA（Messager RNA,mRNA）的表达水平。采用酶法测定甘油三酯（Triglycerides,TG）水平,比浊抑制免疫法测定ApoA1水平,均相法测定高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C）水平。APOE,APOA1和APOA4总转录本、不同本转录本mRNA水平、TG、ApoA1及HDL-C蛋白水平不服从正态分布,采用两样本非参数检验或K个样本非参数检验分析病例组、对照组及不同基因型间mRNA水平,TG、ApoA1和HDL-C蛋白水平。结果:对照组6个位点的等位基因分布均符合哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinbery Equilibrium,HWE）（P>0.05）。关联分析结果显示,APOE基因的rs769450位点、rs405509位点的变异,APOA1基因的rs5072位点和APOA4基因的rs1268354位点与SZ存在关联。调整年龄和性别协变量后,rs769450、rs405509、rs5072、rs1268354位点的相加模型OR（95%CI）分别为1.121（1.006-1.250）、1.105（1.004-1.217）、0.822（0.749-0.901）和1.123（1.027-1.228）,P值分别为0.039、0.042、3.220×10-5和0.011。Rs5072位点显性模型OR（95%CI）为0.770（0.681-0.872）,P值为3.640×10-5。Rs1268354位点隐性模型OR（95%CI）为1.340（1.128-1.592）,P值为0.001。经Bonferroni校正后（P×6）,rs5072显性模型和rs1268354隐性模型的OR值依然有统计学意义(P调整<0.05)。按性别分层分析结果显示,仅在女性人群中,APOE基因rs769450、rs405509位点和APOA4基因rs1268354位点与SZ存在显著关联。校正年龄协变量后,相加模型OR（95%CI）分别为1.240（1.059-1.451）,1.208（1.049-1.390）和1.262（1.109-1.436）,P值分别为0.007、0.008和4.250×10-4。在男性和女性人群中,rs5072与SZ关联均有统计学意义,且关联有一致性。首诊SZ患者PBMC中APOA1和APOA1的转录本本4的mRNA表达水平及血清TG、ApoA1和HDL-C水平显著低于健康对照组（P<0.01）。APOA1转录本本4的mRNA表达水平随首诊SZ病例rs5072位点的变化而显著增加,AA、AG、GG三种基因型mRNA水平(2-△△CT)中位数（四分位数）分别为0.605（0.360,0.970）、0.774（0.337,1.378）、1.506（0.785,2.332）,Ptrend=0.017。按性别分层后,女性首诊SZ患者PBMC中APOE转录本本4的mRNA表达水平显著低于健康对照组[0.886（0.594,1.596）、1.641（0.808,2.891）,P=0.010]。在恢复期男性病例中,APOE mRNA在rs405509位点的TT和TG基因型中的表达水平分别为0.703（0.188,0.976）和1.382（0.895,2.134）,P=0.023;在女性对照组中,APOE表达水平在TT和TG基因型中为1.072（0.548,1.919）和0.993（0.603,3.221）,P=0.047。首诊SZ患者在接受平均（27.500±9.900）天的抗精神病药物治疗后,血清甘油三酯（Triglycerides,TG）水平对比入院时呈现显著升高[0.840（0.650,1.220）vs1.340（0.990,1.875）mmol/L,P值小于0.001];血清ApoA1水平也有所升高[1.035（1.000,1.200）vs 1.080（1.000,1.220）g/L],P值为0.044。结论:本研究结果提示,APOE基因多态性参与调控APOE基因表达和TG水平进而参与SZ发病,临床上应重视携带APOE少见等位基因女性SZ患者的血脂控制。APOA1和APOA4位点的变异通过下调PBMC中mRNA表达显著影响SZ遗传易感性,APOA1基因转录本和血清ApoA1可作为抗精神病药物治疗和SZ预后的重要分子靶点。