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癌症仍然是目前危害人类健康的主要原因,开发高效靶向肿瘤治疗的纳米药物和方法实现对肿瘤的精准治疗仍是迫切需要的。虽然光动力疗法作为一种新兴的无创肿瘤治疗手段,但肿瘤选择性差和活性氧的半衰期短[1-2]。显然,增强光敏剂与指定靶点的时空相互作用,有助于提高PDT治疗效率。细胞膜是活细胞中最重要的保护屏障,以细胞膜作为肿瘤治疗靶点为高效抑制肿瘤提供了新方向。ROS对不饱和脂质的氧化作用会触发脂质膜的构象变化并导致细胞死亡[3-4]。与其他细胞器靶向PDT相比,质膜靶向PDT是一种无需发生内吞作用,直接通过光敏脂质氧化来破坏细胞完整性的稳健策略[5-7]。然而,光敏剂与质膜之间的这种依赖接触的反应需要完全破坏膜的功能,通过简单但通用的策略指导光敏剂定位于细胞的质膜仍然是巨大的挑战[8-9]。表观遗传学组蛋白中氨基酸发生甲基化、乙酰化或磷酸化引起染色体结构变异将会产生多米诺骨牌效应,导致表观遗传疾病的发生[10-13]。简而言之,组蛋白中氨基酸的功能化修饰发生改变会引起组蛋白与DNA复合物的非共价作用的变化,从而调控相关的生物学效应。受此启发,我们猜测一种简单的氨基酸修饰通过增强光敏剂和细胞膜之间的非共价相互作用将有利于调节光敏剂的亚细胞分布。目的探究一种简单而通用的氨基酸修饰策略来调控光敏剂的亚细胞分布用于质膜靶向光动力肿瘤治疗。方法1.通过多肽固相合成方法合成单个精氨酸或谷氨基酸修饰的光敏剂,并借助ESI-MS表征其分子量;使用激光共聚焦显微镜（CLSM）观测二者质膜锚定性能,并利用MTT法、台盼蓝染色法、流式细胞术和活/死细胞染色法探究其质膜靶向光动力治疗效果;2.采用多肽固相合成方法合成不同数量和种类氨基酸修饰的光敏剂偶联物,通过CLSM观察其在不同培养时间、浓度条件下和对不同细胞的质膜靶向效果,并探讨其质膜靶向机制;3.氨基酸调控光敏剂自组装成纳米颗粒NPs-E4和NPs-R4,分别通过粒度仪、透射电子显微镜等表征两者的粒径、电势、表面形貌等性质;以DCFH-DA为探针,使用CLSM间接考察其ROS产生能力;采用MTT法、台盼蓝染色法、流式细胞术和活/死细胞染色法探究NPs-E4和NPs-R4的质膜靶向光动力治疗效果;最后,建立小鼠乳腺癌4T1肿瘤模型,观察其在体内的生物分布和抗肿瘤效果。结果1.与谷氨酸相比,单个精氨酸水平上可调控PpIX的质膜锚定能力且有助于增强光动力疗法对肿瘤的治疗效果;2.随着精氨酸的数量增加,光敏剂偶联物质膜靶向能力越强;谷氨酸则相反。而且,氨基酸调控光敏剂的质膜锚定能力具有时间和浓度依赖性,对不同细胞具有质膜靶向通用性,这种调控机制归因于PpIX的疏水作用力以及精氨酸与质膜之间的静电相互作用的协同作用;3.四个精氨酸或谷氨酸皆可调节光敏剂自组装成纳米颗粒（NPs）。与NPs-E4相比,NPs-R4具有良好的稳定性,并能提高细胞内ROS的生成能力。受益于其有效的质膜锚定能力,NPs-R4在光照射下通过在质膜上原位生成ROS,破坏细胞的完整性并达到增强PDT的效果。此外,体内研究证实,NPs-R4和NPs-E4可以实现显著的肿瘤蓄积和有效的肿瘤抑制,且全身毒性较小,但NPs-R4疗效更佳。结论受表观遗传学启发,一种简单而通用的氨基酸修饰策略可以调控光敏剂的质膜靶向来增强光动力肿瘤治疗效果,这将为用于特定部位传递和和肿瘤精准治疗的基于结构的药物设计的发展提供新的思路。