【摘 要】
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目的:利用尿液非靶向代谢组学进一步探究和验证2型糖尿病动物模型db/db小鼠尿液中的代谢物的变化,发现与疾病相关的差异代谢物,分析相关代谢物的代谢通路。同时探索褪黑素干预对糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease,DKD）代谢组学的影响作用。方法:选用8周龄db/db小鼠16只,随机分为糖尿病组（饲喂正常饲料及饮用水）和褪黑素组（自第12周龄予浓度为20mg/L的褪黑素溶液）
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目的:利用尿液非靶向代谢组学进一步探究和验证2型糖尿病动物模型db/db小鼠尿液中的代谢物的变化,发现与疾病相关的差异代谢物,分析相关代谢物的代谢通路。同时探索褪黑素干预对糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease,DKD）代谢组学的影响作用。方法:选用8周龄db/db小鼠16只,随机分为糖尿病组（饲喂正常饲料及饮用水）和褪黑素组（自第12周龄予浓度为20mg/L的褪黑素溶液）,并选用同周龄db/m小鼠8只设立正常对照组（饲喂正常饲料及饮用水）,连续饲养12周,检测体重及各项生化指标。20周龄时留取上午8时至12时共4小时内新鲜尿液样本,应用LC-MS技术进行非靶向代谢组学研究,并留取小鼠肾组织行病理染色。结果:1.糖尿病组小鼠体重及血糖、尿微量白蛋白/尿肌酐比率（Urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR）相较于同周龄正常对照组小鼠明显升高,经褪黑素治疗后可显著下降。2.糖尿病组小鼠肾脏病理显示肾小球肥大,系膜增生伴细胞外基质增多,部分系膜区域k-w结节形成。经褪黑素治疗后,上述肾脏病理改变得到了一定程度上的缓解。3.糖尿病组共筛选出216种差异表达的内源代谢物,涉及的主要代谢通路包括苯丙氨酸代谢、半乳糖代谢、糖酵解/糖异生以及戊糖磷酸途径。褪黑素治疗可以纠正糖尿病状态下114种代谢物的差异变化,经通路分析发现褪黑素主要通过调节苯丙氨酸代谢来发挥其对DKD的保护作用,在本研究中检测到的参与其中的代谢物为苯丙酮酸和苯乙酰甘氨酸。结论:1.褪黑素治疗可降低2型糖尿病db/db小鼠血糖及UACR,减轻其肾脏病理损伤。2.20周龄db/db小鼠与同周龄db/m小鼠相比,尿代谢标志物出现明显变化,并主要集中于脂质代谢、氨基酸代谢和碳水化合物代谢通路。3.褪黑素治疗可以纠正20周龄db/db小鼠尿液样本中筛选出的部分DKD相关代谢标志物的异常变化,这些代谢物主要参与了氨基酸代谢等通路的调节,其中苯丙氨酸代谢通路是最为显著的代谢通路,可能通过调节苯丙酮酸和苯乙酰甘氨酸水平调控丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）和磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）等通路,减轻糖尿病肾脏损伤。
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