少突胶质细胞（OL）是中枢神经系统中一类具有产生髓鞘功能的胶质细胞,其产生的髓鞘对神经轴突具有绝缘作用,从而促进神经冲动的快速传导,此外髓鞘还能支持轴突并为其提供能量和营养。当少突胶质细胞的功能遭到破坏时,它将导致脱髓鞘疾病的发生,如多发性硬化症等。少突胶质细胞的发育是一个复杂而且精细化的过程。具体为少突胶质细胞前体细胞（OPC）一旦从多能神经祖细胞中特化之后,快速增值并迁移到整个中枢神经系统中。大部分少突胶质细胞前体细胞在终末位置分化,从而形成能够产生髓鞘的成熟少突胶质细胞,而另外一部分少突胶质细胞前体细胞在一生中仍然保持着干性状态。Akt,又称为PKB,是重要的丝氨酸/苏氨酸（S/T）激酶,属于AGC蛋白激酶家族。众所周知,Akt在细胞的生长,细胞的存活,代谢和人类疾病中起着重要作用。Akt的活性主要受到3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）的调控,该激酶使Akt上第308个氨基酸苏氨酸（T308）残基磷酸化,从而活化Akt。但是,PDK1/Akt信号通路如何调节中枢神经系统中少突胶质细胞发育过程不得而知。我们的工作主要研究了PDK1/Akt信号通路在少突胶质细胞发育过程中的功能和调节少突胶质细胞发育的机制。为了更好的研究PDK1/Akt信号通路在少突胶质细胞发育中的功能和机制,我们主要使用了遗传工程小鼠模型。首先,我们制作了在少突胶质细胞谱系中特定敲除基因PDK1的小鼠（PDK1 cKO）。我们证实了敲除PDK1导致在少突胶质细胞发育过程中少突胶质细胞的分化过程受到了阻碍。其次,考虑到Akt的活性取决于PDK1,所以我们研究了Akt在少突胶质细胞发育中的功能。由于Akt存在三个亚型,所以我们首先分析了单一亚型是否影响少突胶质细胞发育。我们发现在Akt1,Akt2或Akt3单一亚型的敲除小鼠中,少突胶质细胞及少突胶质细胞前体细胞没有表现出显著变化,这表明了Akt单一亚型的缺失对少突胶质细胞的发育没有产生影响。再次,考虑到Akt亚型之间功能上的冗余作用,我们制作了在少突胶质细胞谱系中特定同时敲除基因Akt1,Akt2和Akt3的小鼠（称为Akt cTKO）。我们发现在Akt cTKO小鼠中成熟的少突胶质细胞及髓鞘完全丧失,少突胶质细胞前体细胞显著减少,我们并没有发现在白质区有细胞凋亡增加的现象。这表明了尽管Akt能够促进少突胶质细胞前体细胞的增值,但是更重要的是Akt是中枢神经系统中少突胶质细胞分化和髓鞘化必不可少的。最后,我们探索了PDK1/Akt信号通路调节少突胶质细胞分化的机制。我们发现了Akt磷酸化FoxO1,并使得FoxO1定位在细胞质中,从而失去活性。另外我们还发现激活的FoxO1通过结合在Sox10的启动子区域,从而抑制了它的表达,即使在Olig2促进它表达的时候,依然能够抑制。因此我们发现了PDK1/Akt信号通路调节少突胶质细胞分化的新机制,即Akt磷酸化FoxO1,触发了它们的胞质易位,解除了对Sox10表达的抑制,从而使得Olig2激活Sox10和下游基因的表达。综上所述,这些结果表明了PDK1/Akt信号通路在少突胶质细胞发育过程中调控少突胶质细胞分化的重要作用。此外,我们的研究确定了一种新的调控少突胶质细胞分化的分子机制,即Akt与FoxO1偶联来调节Olig2依赖的Sox10的表达。我们的研究不仅有助于我们了解少突胶质细胞发育的生理学过程,而且有助于我们了解与少突胶质细胞相关疾病的病理学过程。